В подострой фазе воспаления активация эндотелиальных клеток опосредована, в основном, цитокинами: IL-1, TNF-a, которые индуцируют экспрессию Е-селектина, VCAM-1 и усиливают экспрессию ICAM-1. Такое же действие оказывает ЛПС. Эта активация связана с необходимостью синтеза белка de novo. Кинетика экспрессии трех вышеперечисленных молекул различна: TNF-a раньше всего усиливает экспрессию Е-селектина - за 2-4 часа до максимальной экспрессии VCAM-1 и ICAM-1. Только экспрессию ICAM-1 повышает IFNy, а IL-4 индуцирует только VCAM-1. Сочетанный эффект IFNy и IL-4 проявляется усилением и пролонгированием действия TNF-a в условиях хронического иммуно-опосредованного воспаления. Среди механизмов ингибиции тех же процессов активации эндотелиальных клеток описаны ингибирующие эффекты TGFfi, который ингибирует продукцию IL-8, снижает IL-8-зависимую трансмиграцию нейтрофилов через эндотелий, ингибирует экспрессию Е-селектина и адгезивность эндотелиальных клеток для нейтрофилов и лимфоцитов. Эффекты TGFp противоречивы: он стимулирует хемотаксис лейкоцитов, но препятствует их трансмиграции через эндотелий. С дефектом TGFp может быть связано развитие многофокусного воспаления с лейкоцитарной инфильтрацией многих тканей, с избыточной продукцией провоспалительных цитокинов.
На эпителиальных клетках бронхов также экспрессированы адгезионные молекулы ICAM-1, экспрессия которых может повышаться под влиянием цитокинов IFNy, TNF-oc, IL-1(3. Экспрессия молекул ICAM-1 усиливается на эпителии при воспалении воздухоносных путей. На таких активированных эпителиальных клетках усилена адгезия эозинофилов, которая, в свою очередь, приводит к усиленной дегрануляции эозинофилов. Секретируемые при этом катионные белки могут участвовать в повреждении респираторного эпителия.
При остром воспалении легких нейтрофилы эмигрируют из альвеолярных капилляров и двигаются в ответ на воспалительные стимулы, преодолевая интерстициальный матрикс между эндотелием капилляров и альвеолярным эпителием. Этот процесс включает адгезию нейтрофилов и их локомоции. Альвеолярный интерстиций состоит из фибробластов. Адгезия нейтрофилов к альвеолярным фибробластам повышается под влиянием PAF за счет повышения экспрессии интегринов (CD11/CD18). Миграционная активность нейтрофилов возрастала под влиянием хемоаттрактанта IL-8, который секретировали альвеолярные фибробласты, активированные под влиянием TNF-oc. Фибробласты служат не только субстратом адгезии, но и источником стимулирующих молекул, обеспечивая миграцию нейтрофилов через воспаленный альвеолярный интерстиций. Для бактериальной пневмонии характерен ранний выход нейтрофилов в интерстиций и в просвет альвеол. При этом контакт нейтрофилов с фибробластами опосредован взаимодействием интегринов (CD11/ CD18) с молекулами ICAM-1(CD54), экспрессированными на фибробластах.
Конститутивная экспрессия адгезионных молекул ICAM-1 на альвеолярных эпителиальных клетках в 22 раза выше, чем на эндотелиальных кчетках капилляров. ICAM-1 экспрессированы, в основном, на пневмоцитах типа I, а не на их предшественниках пневмоцитах типа II. При пневмонии экспрессия ICAM-1 повышается в 178 раз на пневмоцитах типа II, т.е. происходит их ускоренная дифференцировка в ответ на повреждение эпителия альвеол. Кроме того, непосредственно в очаге пневмонии были обнаружены нейтрофилы с измененной экспрессией адгезионных молекул: L-селектина и CD18. Эмиграция нейтрофилов в просвет альвеол при пневмонии, вызванной Streptococcus pneumoniae, связана со снижением экспрессии L-селектина и повышением экспрессии CD18. Нейтрофилы в воздушном пространстве альвеол легкого имеют повышенный уровень экспрессии адгезионных молекул CD18, что может способствовать фагоцитозу патогенных бактерий. Адгезия моноцитов к эндотелиальным клеткам легочных капилляров также опосредована взаимодействием интегринов на моноцитах с молекулами ICAM на эндотелиальных клетках. Аккумуляции моноцитов в легких способствует и то, что диаметр легочных капилляров (6-8um) меньше диаметра многих моноцитов крови (7-10um), поэтому прохождение моноцитов через легочные капилляры требует деформации, пластичности моноцитов, которая в первую очередь нарушается при воспалении. Моноциты застревают в узких легочных капиллярах, прилипают к эндотелиальным клеткам и проделывают трансмиграцию в просвет альвеол. Бактериальные компоненты и продукты (в частности ЛПС) повышают адгезивность моноцитов, усиливая экспрессию адгезионных молекул.
Адгезионные молекулы могут стать клинически значимыми мишенями для противовоспалительной терапии. В настоящее время ведется поиск агентов, селективно ингибирующих адгезионные молекулы.
