Метаболизм гормонов в простате. Обмен тестостерона в предстательной железе
5а-редуктаза является ключевым ферментом в процессе превращения тестостерона в клетках предстательной железы. Способность различных стероидов вызывать рост предстательной железы зависит от их способности усиливать 5а-редуктазную активность. Тестостерон у кастрированных крыс восстанавливает активность 5а-редуктазы (Jamanaka и соавт., 1975; Johnsonbaugt и соавт., 1976), эпитестостерон, 20а-гидрокси-5-он-3-он и прогестерон не повышают ферментативную активность, а эстрогены у интактных животных уменьшают ее (Leav и соавт., 1971).
5а-редуктаза обнаруживается в значительных количествах в цитоплазме и ядрах предстательных клеток. Активация энзима заканчивается к периоду полового созревания. Реакция 5а-восстановления тестостерона ускоряется при добавлении НАД-Н (Hussein и Kochakian, 1968; Morfin, 1970; Ellis, 1972; Shida и соавт., 1972). В отсутствие этого кофермента увеличивается уровень 11-гидроксилированных стероидов и снижается образование 5а-восстановленных метаболитов, в том числе и ДГТ (Milewich и Axelrod, 1972).
Обнаружение радиоактивной метки в цитоплазме и ядрах предстательных клеток, ассоциированной с ДГТ либо с 5а-андростандиолами, свидетельствует о наличии специфических рецепторов для этих метаболитов. Впервые о связывании ДГТ в ядрах предстательной железы сообщили Anderson и LiacT (1968), Bruchovsky и Wilson (1968), Mainwaring (1969). Существует высокая специфичность ядерного связывания по отношению к ДГТ. Глюкокортикоиды, минералокортикоиды и 5Р-ДГТ не являются конкурентами 5а-ДГТ (Mangan и Mainwaring, 1972), тогда как андростендион и прогестерон в известной мере являются таковыми. Эстрогены (стильбэстрол и 17р-эстрадиол) оказались относительно слабыми конкурентами и вытесняли 5а-ДГТ только в том случае, если содержались в избытке (Fang, 1969). Механизм связывания ДГТ обеспечивает удержание этого активного метаболита в ядрах в течение 12—16 ч (Tveter и Attramadal, 1968; Mainwaring и Peterken, 1971).
В настоящее время установлены основные физико-химические характеристики для ядерных и цитоплазматических рецепторов, связывающих андрогены в предстательной железе.
Wilson и Gloyna (1970) сформулировали представление о пути превращения тестостерона в предстательной железе следующим образом: тестостерон -> ДГТ -> андростандиолы.
Описанные биохимические реакции лежат в основе морфологических и функциональных изменений предстательной железы.
Между массой предстательной железы и скоростью образования ДГТ существует зависимость (Gloyna и Wilson, 1969), однако ее не наблюдается между массой предстательной железы и экскрецией андрогенов и эстрогенов (Scoldefors и соавт., 1976).
У человека основным продуктом обмена тестостерона в предстательной железе является ДГТ (Treter и соавт., 1971; Becker и соавт., 1973). По данным Ito и Horton (1971), 70% циркулирующего в крови тестостерона превращается в ДГТ. Продуктами метаболизма андрогенов (преимущественно тестостерона и андростендиона) являются также 5а-андростан-3а,17Р-диол и 5а-андростан-ЗР, 17Р-диол.
Основным местом трансформации андрогенов в 5а-редуцированные метаболиты у человека является предстательная железа. В норме концентрация ДГТ в предстательной железе составляет в среднем (0,13±0,05) мкг/100 г (Siiteri и Wilson, 1971). Harper и соавторы (1974) изучали обмен андрогенов в предстательной железе человека. При инфузии тестостерона увеличивался уровень ДГТ как основного метаболита тестостерона в предстательной железе. После инфузии андростендиона в предстательной железе обнаруживался эпиандростерон и андростерон, после инфузии ДГЭА—ДГЭА. Характерно, что в предстательной железе человека ДГЭА не превращается в тестостерон, лишь 0,7 % его превращается в андростендион (Collins и соавт., 1970).
Представляет интерес и тот факт, что предстательная железа человека способна расщеплять сульфат тестостерона и глюкуронид тестостерона и восстанавливать конъюгированный тестостерон также в 5а-метаболиты (Collins и соавт, 1970).
ДГТ проникает в ядра предстательных клеток и связывается с ядерным хроматином. Под влиянием ДГТ в предстательной железе человека значительно увеличивается содержание ДНК (Ghanadian и соавт., 1975).
