Варианты сочетания лучевой и химиотерапии опухоли головы и шеи
Многие исследования продемонстрировали эффективность сочетания лучевой и химиотерапии. Согласно результатам мета-анализа, выполненного Monnerat и соавт., использование сочетанной химиотерапии увеличивает выживаемость на 8%, индукционной химиотерапии на 2%, адъювантной химиотерапии на 1%. Как правило, при сочетании лучевой терапии с химиотерапией местно-регионарный контроль улучшается на 10-20%.
Рандомизированное исследование III фазы французской интергруппы (GORTEC94-01) установило, что сочетанная химиотерапия является стандартом лечения при местно-распространенном раке ротоглотки. В результате длительного наблюдения были получены данные об увеличении общей пятилетней выживаемости и выживаемости без симптомов заболевания, улучшении местно-регионарного контроля при использовании сочетанной химиотерапии (традиционная лучевая терапия в сочетании с тремя курсами карбоплатина/5-фторурацила) по сравнению с традиционной лучевой терапией без химиотерапии у пациентов с раком ротоглотки III—IV стадий.
Тем не менее, несмотря на агрессивное лечение, более чем у 50% пациентов не удается добиться контроля роста опухоли.
а) Химиотерапия в сочетании с модифицированным фракционным облучением. Попытки дальнейшего повышения эффективности местно-регионарного контроля и выживаемости привели к сочетанию химиотерапии с модифицированным фракционным облучением, поскольку каждый из методов по-отдельности однозначно улучшает клинический исход у пациентов с новообразованиями головы и шеи.
На настоящий момент основной задачей является поиск оптимальных режимов химиотерапии, которые и улучшают местно-регионарный контроль, и сохраняют функцию важных органов, имеют не слишком много побочных эффектов, а также могут использоваться совместно с другими химиопрепаратами или иммунопрепаратами.
Большинство исследований III фазы показывают преимущество сочетанного использования химиотерапии с модифицированным фракционным облучением (по сравнению лишь с одной лучевой терапией). Согласно данным Budach и соавт., добавление химиотерапии с режимам гиперфракционирования или укороченных курсов увеличивает двухлетнюю выживаемость на 12%.
б) Традиционное и модифицированное фракционное облучение. Тем не менее, два недавних рандомизированных исследования не обнаружили значимого улучшения выживаемости и местно-регионарного контроля при использовании модифицированного фракционного облучения с химиотерапией по сравнению с традиционным фракционным облучением и химиотерапией. Поэтому, при сочетании лучевой терапии с химиотерапией чаще используется традиционное фракционное облучение.
в) Роль индукционной химиотерапии. Индукционная химиотерапия используется для снижения массы опухоли и увеличения вероятности успешного лечения при проведении органосохраняющего лечения. Особо эффективен данный метод у пациентов с раком гортани и гортаноглотки. Согласно результатам нескольких мета-анализов, индукционная химиотерапия лишь незначительно улучшает исход заболевания. Тем не менее, согласно последним данным, использование доцетаксела (Taxotere; Sanofi-Aventis) в качестве индукционной терапии с последующим переходом на цисплатин/5-фторурацил с радиотерапией и/или сочетанной химиотерапией улучшает и выживаемость, и местно-регионарный контроль.
В одном из наиболее значимых исследований 202 пациента с местно-распространенным раком гортаноглотки были случайно распределены либо в группу хирургического лечения (радикальная резекция с последующей лучевой терапией), либо в группу нехирургического лечения (индукционная химиотерапия двумя-тремя курсами цисплатина/5-фторурацила и затем, при наличии эффекта, традиционное фракционное облучение 70 Гр в течение 7 недель). Средний период наблюдения составил 51 неделю. Статически значимой разницы в местном и регионарном контроле между группами получено не было.
После пяти лет наблюдения также не было получено статически значимой разницы в отношении выживаемости (34% и 29%). У пациентов, попавших в органосохраняющую группу, трехлетнего сбережения органа удалось достичь в 42% случаев.
Согласно недавним данным, добавление доцетаксела к индукционной химиотерапии цисплатином и фторурацилом позволяет увеличить вероятность сохранения гортани. В исследовании GORTEC2000 1220 пациентов с раком гортани или гортаноглотки, которым была показана ларингэктомия, были рандомизированы либо в группу цисплатин+фторурацил (PF), либо в группу доцетаксел+цисплатин+фторурацил (TPF); в обеих группах проводилась традиционная фракционированная лучевая терапия в дозе 70 Гр. Средний период наблюдения составил 35 месяцев, в течение трехлетнего наблюдения вероятность сохранения гортани возросла на 10%, добиться чего удалось у 3/4 пациентов.
Другие исследования также продемонстрировали преимущество добавления доцетаксела к схеме индукционной химиотерапии. Тем не менее, еще только предстоит окончательно установить преимущества и недостатки данного курса.
г) Биологическая терапия: C225. Рецепторы к эпидермальному фактору роста (ЭФР) экспрессируются на многих клетках злокачественных новообразований головы и шеи. По данным Ang, приведенным в исследовании RTOG 90-03, пациенты с повышенным уровнем экспрессии ЭФР имели вдвое больший риск местно-регионарного рецидива в течение двух лет, меньшую бессимптомную двухлетнюю выживаемость и меньшую двухлетнюю общую выживаемость по сравнению с пациентами с медианным или ниже медианного уровнем экспрессии ЭФР. Разницы в частоте развития отдаленных метастазов в двух группах не было.
Ключевое исследование III фазы, опубликованное Bonner и соавт., продемонстрировало преимущество использования цетуксимаба (С225), моноклонального антитела против ЭФР, в сочетании с лучевой терапией. В данном исследовании 424 пациента с раком головы и шеи III-IV стадии (преимущественно ротоглотки и гортаноглотки) методом случайной выборки были направлены либо в группу С225 в сочетании с лучевой терапией (традиционная или модифицированная фракционная терапия), либо в группу только лучевой терапии. Средний период наблюдения составил 38 месяцев.
В группе С225 в сочетании с лучевой терапией оказались выше двухлетний местно-регионарный контроль, двухлетняя выживаемость и средняя общая выживаемость. Что касается побочных эффектов, то добавление С225, в отличие от химиотерапии или ускорения лучевой терапии, не увеличивало риск развития мукозита 3-4 степени, но чаще сопровождалось развитием дерматита и инфузионных реакцией.
