История клинических исследований в девятнадцатом веке. Кох, Мечников
В самом начале XIX в. Бенджамин Уотерхаус (Benjamin Waterhouse), профессор медицины в Гарварде, привез вакцину Дженнера в Соединенные Штаты, а к 1802 г. Джеймс Смит (James Smith) основал первый институт вакцин в Балтиморе, штат Мэриленд. Это привело к возникновению национального агентства вакцин, которое было учреждено Конгрессом Соединенных Штатов под управлением Джеймса Смита в 1813 г.
За исследованием Дженнера по изучению вакцинации против оспы последовали другие исторические исследования, посвященные патогенезу инфекционных заболеваний. Французский врач Пьер Шарль Александр Луи (Pierre Charles Alexandre Louis; 1787-1872 гг.) понял, что клинические наблюдения за большим числом пациентов важны для статистической значимости клинического исследования. Он опубликовал классические исследования брюшного тифа и туберкулеза, а его исследование по эффективности кровопускания в 1835 г. продемонстрировало, что польза, придаваемая этому популярному методу лечения, недоказательна. 13 февраля 1843 г. один из студентов Луи Оливер Уэнделл Холмс (Oliver Wendell Holmes; 1809-1894 гг.), отец великого судьи Холмса, прочитал его статью «О контагиозности родильной лихорадки» (On the Contagiousness of Puerperal Fever) на заседании Бостонского общества по развитию медицины. Холмс утверждал, что ведение женщин в послеродовой период не должны осуществлять врачи, которые проводили посмертное вскрытие пациенток со случаями послеродовой лихорадки, потому что заболевание может таким образом передаваться от пациента к пациенту, как в случаях рожистого воспаления, и что для предотвращения развития этого заболевания необходимо мыть руки хлоридом кальция и менять одежду после осмотра больной со случаем послеродовой лихорадки.
Статья Холмса вызвала волну негодования в рядах акушеров. Однако он продолжал настаивать на своей точке зрения, и в 1855 г. в монографии «Послеродовая лихорадка как закрытая эпидемия» (Puerperal Fever as a Private Pestilence) отметил, что Земмельвейс, работавший в Вене и Будапеште, снизил смертность от послеродовой лихорадки с помощью обработки рук хлоридом извести и щеточки для ногтей. Игнац Филипп Земмельвейс (Ignaz Philipp Semmelweis; 1818-1865 гг.) осуществил самое сложное клиническое исследование XIX в., посвященное профилактике, которое установило важность антисептической обработки рук для предотвращения распространения инфекции. Земмельвейс, студент из Венгрии, стал ассистентом, врача в первой акушерской палате Allgemeines Krankenhaus в Вене в 1846 г. Земмельвейс был обеспокоен уровнем смертности из-за родильной лихорадки, или «родильной горячки». С 1841 по 1846 г. в первом родильном отделении главной больницы Вены уровень материнской смертности от септических осложнений в родах составлял в среднем 10%, а в некоторые периоды достигал даже 50%. В противоположность этому во втором отделении, где работали акушерки, а не врачи, уровень смертности составлял всего лишь 2 или 3%.
Женщины знали об этом и боялись рожать в первом отделении. Земмельвейса заинтересовало это явление, и он начал изучать трупы женщин, погибших от родильной лихорадки. В 1847 г. его друг и коллега, врач Якоб Коллечка (Jakob Kolletschka) умер, после того как во время аутопсии получил небольшой порез на пальце. Риск незначительных порезов во время вскрытий был хорошо известен, но Земмельвейс констатировал, что смерть Коллечки произошла вследствие родильной лихорадки. Он рассудил, что родильная лихорадка «была вызвана передачей беременным женщинам микрочастиц гноя, полученных от больных людей во время проведения осмотров». Источником инфекции он считал трупный материал из моргов, с которым акушерки не имели контакта.
В 1847 г. Земмельвейс настоял, чтобы все студенты и врачи обрабатывали руки хлорной известью, прежде чем войти в родильное отделение, и в течение 1848 г. смертность в его отделении снизилась с 9,92% до 1,27%. Несмотря на полученные убедительные данные, коллеги отвергли результаты его исследования и обвинили в нарушении субординации. В это время доминировало мнение, что высокая смертность в благотворительных учреждениях была связанна с плохим здоровг.ем женщин, находящихся за чертой бедности, несмотря на полученное различие в данных между контрольным (отсутствие обработки рук хлорной известью) и экспериментальным (обработка рук хлорной известью) отделениями. В отсутствие какой-либо возможности продолжать исследования в Вене Земмельвейс возвратился в Будапешт и повторил исследование с тем же самым результатом. В 1861 г. он опубликовал книгу «Этиология, сущность и профилактика родильной горячки» (The Etiology, Concept, and Prophylaxis of Childhood Fever). Хотя работы Холмса на пять лет опередили работы Земмельвейса, превосходство наблюдений последнего заключается не в сути его экспериментов, а в осознании того, что родильная лихорадка — это следствие заражением крови.
Для терапии и хирургии работы Холмса и Земмельвейса стали огромным скачком вперед.
Наряду с открытием важности мытья рук, первое хорошо документированное применение эфира в хирургии (1846 г.), осуществленное Уильямом Томасом Грином Мортоном (William Thomas Green Morton) совместно в доктором Джоном Коллинсом Уорреном (John Collins Warren), хирургом Центральной больницы штата Массачусетс, также произошло в XIX в. Оливеру Уэндсллу Холмсу приписывают введение в практику слов анестетик и анестезия. Признание важности обработки рук и открытие анестезирующих средств стало основными результатами исследований XIX в., которые были решающими для развития современной хирургии.
Работы Холмса и Земмельвейса по важности обработки рук послужили толчком для работы Пастера по микробной теории инфекционных заболеваний. Луи Пастер (Louis Pasteur; 1822-1895 гг.), возможно, был самым выдающимся клиническим исследователем XIX в.. Он получил химическое образование, благодаря его фундаментальной работе были открыты лево- и правосторонние изомеры. Затем он изучал ферментные системы микроорганизмов, что в конечной итоге привело его к пониманию причин, наносящих ущерб трем основным отраслям промышленности Франции: виноделию, шелковой и шерстяной промышленности. Пастер открыл микробную основу брожения, которая легла в основу микробной теории заболеваний. Он выяснил, что Staphylococcus pyogenes является причиной образования фурункулов, и показал роль Streptococcus pyogenes в развитии послеродового сепсиса. В других исследованиях он продолжил работу Дженнера по вакцинации с использованием вакцины против бешенства и инактивированных бактерий для создания вакцивирусов пониженной вирулентности против сибирской язвы.
Работа Пастера была дополнена исследованиями Роберта Коха (Robert Koch; 1843-1910 гг.), который совершил решающие технические открытия в бактериологии. Кох был первым, кто применил агар в качестве культуральной среды, чашки Петри, специальную посуду для разделения микроорганизмов и кровяной агар для того, чтобы сделать выращивание и идентификацию бактериальной культуры легким и широко доступным методом исследования. Кох культивировал бациллы туберкулеза и идентифицировал возбудителя сибирской язвы, который был позже использован Пастером для получения вакцины, а также разработал так называемые постулаты Коха — условия, необходимые для доказательства того, что инфекционный агент вызывает заболевание.
Исследования Пастера и Коха проводились в тот же самый период, что и работа норвежского ученого Герхарда Армауера Хансена (Gerhard Armauer Hansen; 1841-1912 гг.). В 1874 г. на оснований эпидемиологических исследований в Норвегии Хансен заключил, что Mycobacterium leprae является возбудителем проказы. Заявление Хансена не было принято обществом, и в 1880 г. в попытке подтвердить свою точку зрения он ввел живые бациллы лепры людям, включая медсестер и пациентов, без получения их разрешения. Один из пациентов подал на Хансена в суд. Решением суда Хансен был снят с должности директора лепрозория № 1, где и проводились эксперименты. Этот случай явился важным примером получения информированного согласия в клиническом исследовании. Однако Хансен остался на должности главного врача лепрозория, и позже его работы над проказой получили международное признание.
Эмиль фон Беринг (Emil von Behring; 1854-1917 гг.) в 1890 г. продемонстрировал, что прививка аттенуированным дифтерийным токсином одного животного приводит к образованию лечебного сывороточного фактора (антитоксина), который может быть введен другому животному. Таким образом он открыл антитела и установил роль пассивной иммунизации. Накануне Рождества 1891 г. было проведено первое успешное клиническое применение дифтерийного антитоксина. К 1894 г. после работ Пауля Эрлиха, разработавшего метод получения сыворотки с высоким титром антител, дифтерийная «антисыворотка» поступила на рынок. Открытие Берингом антитоксина положило начало учению о гуморальном иммунитете, и в 1901 г. Беринг получил первую Нобелевскую премию. Роберт Кох получил Нобелевскую премию в 1905 г..
Русский ученый Илья Мечников (1845-1916 гг.) открыл значимость фагоцитоза в организме хозяина для защиты от инфекции и акцентировал внимание на важности клеточных компонентов иммунитета. Пауль Эрлих (Paul Ehrlich; 1854-1915 гг.) в свою очередь открыл систему комплемента и важность гуморальных компонентов иммунитета, в 1908 г. Мечников и Эрлих совместно получили Нобелевскую премию.
В конце XIX в. исследования желтой лихорадки подчеркнули важность получения информированного согласия в клинических исследованиях. В 1897 г. итальянский бактериолог Джузеппе Санарелли (Giuseppe Sanarelli) заявил после проведения инъекций микроорганизмов пятерым людям, что открыл возбудителя желтой лихорадки. Уильям Ослер (William Osier), присутствовавший на рабочей встрече в 1898 г. при обсуждении работы Санарелли, сказал: «Сознательно ввести высоковирулентный яд человеку, если вы не получили на это его разрешения — преступление». Этот комментарий Ослера сильно повлиял на Уолтера Рида (Walter Reed), который впоследствии на исследованиях с участием добровольцев доказал, что (переносчиками желтой лихорадки являются комары. Рид получил письменное согласие (контракты) от всех участников исследования. Помимо получения их согласия Рид убедился, что во всех историях болезней содержатся письменные подтверждения «полного согласия» добровольцев.
К концу XIX в. важную роль в клинических исследованиях начали играть женщины. В 1903 г. Мария Кюри (Marie Curie; 1867-1934 гг.) и ее муж Пьер получили Нобелевскую премию по физике за свою работу по спонтанному излучению, а в 1911 г. Мария Кюри получила вторую Нобелевскую премию (по химии) за исследования по изучению распада радия и описания его терапевтических свойств. Во время Первой мировой войны Мария Кюри и ее дочь Ирен исследовали терапевтическое применение радия.
Флоренс Найтингейл (Florence Nightingale; 1820-1910 гг.), работавшая медсестрой, была опытным математиком. Она применила свои математические знания для привлечения внимания к смертельным случаям, вызванным антисанитарными условиями в больницах, и показала необходимость реформ.
