Лекарства в лечение пролиферативной витреоретинопатии (ПВР). Противовоспалительная, ингибирующая пролиферацию терапия
Поиск препаратов, ингибирующих витреоретинальное рубцевание до или после хирургии отслойки сетчатки, шел по путям, нацеленным на специфические этапы витреоретинального рубцевания, включая клеточную активацию, пролиферацию, выработку ЭЦМ и контракцию. Этому процессу способствовало применение для первоначального скрининга методов культуры клеток.
Некоторые препараты действуют на определенные точки в цикле, тогда как другие средства, такие как стероиды или гепарино-подобные соединения, могут иметь более одной точки приложения. Разные препараты были разделены на классы согласно их механизму действия. Они включают: (1) противовоспалительные средства, (2) препараты, ингибирующие клеточную пролиферацию, (3) препараты, действующие на ЭЦМ и поверхность клеток. Общий обзор этих классов приводится ниже.
Противовоспалительные средства пролиферативной витреоретинопатии (ПВР)
Кортикостероиды были первыми средствами, примененными в лечении экспериментальной пролиферативной витреоретинопатии (ПВР), и недавно получили распространение благодаря их разнообразным эффектам. Известно, что стероиды оказывают бимодальный эффект на культуру фибробластов, вызывая стимуляцию в низких дозах и ингибирование в супрафизиологических дозах.
Показано, что триамцинолона ацетонид уменьшает экспериментальную пролиферативную витреоретинопатию (ПВР) после введения кроликам культуры фибробластов. Одно клиническое исследование перорального применения преднизолона показало снижение макулярной складчатости, ограниченной формы пролиферативного ответа, после хирургии отслойки сетчатки, хотя влияния на окончательную частоту прилегания или частоту ПВР выявлено не было.
В другом клиническом исследовании было показано, что при интравитреальном применении стероидов в инфузате с гепарином частота реопераций снизилась. Еще одним способом интравитреального применения триамцинолона, описанным Peyman и коллегами, является визуализация остатков витреального кортекса после инъекции триамцинолона ацетонида, что позволяет более тщательно и полно удалять кортекс и мембраны стекловидного тела.
Препараты, ингибирующие клеточную пролиферацию при пролиферативной витреоретинопатии (ПВР)
Эффективность множества подклассов антипролиферативных средств была показана на животных моделях и позже в клинических исследованиях. Наибольший клинический опыт получен с применением фторпиримидинов. Фторпиримидины были выбраны первыми из-за их потенциала ингибирования клеточной пролиферации in vitro в сочетании с относительным отсутствием токсичности в высоких концентрациях, выявленным в токсикологических исследованиях.
Было обнаружено, что средняя ингибирующая доза (ID 50) 5-фторурацила, первого детально протестированного препарата, составляет от 0,35 до 0,71 мкг/мл для большинства протестированных глазных и сосудистых типов клеток. Было обнаружено, что 5-ФУ не токсичен при интравитреальном введении и может хорошо переноситься и животными, и людьми при интравитреальном введении в дозе до 1,0 мг.
Считается, что препарат оказывает свое действие путем ферментативного превращения в рибонуклеотидную форму, которая, в свою очередь, осуществляет синтез протеинов, а также энзима тимидилатсинтетазы. Другие фторпиримидиновые производные, в частности рибонуклеозид (5 ФУР), имеют не только антипролиферативные свойства, как 5-ФУ, но также и антиконтрактильные свойства, которых 5-ФУ не проявляет, по крайней мере в культуре. Однако они характеризуются более высокой потенциальной токсичностью, чем 5-ФУ.
Одной из теоретических проблем, связанных с применением 5-ФУ в глазах, оперированных по поводу пролиферативной витреоретинопатии (ПВР), является взаимодействие с тампонирующей средой, будь это газ или силиконовое масло. В одном из исследований на глазах, заполненных газом, тестировалось замедленное высвобождение из ко-препарата 5-ФУ и флуоцинолоновых гранул, и было обнаружено, что высвобождение происходит эффективно, подобно глазам, не заполненных газом.
Копрепараты 5-ФУ, связанные с алкиловой боковой цепочкой, растворимы в силиконовом масле, тогда как сам 5-ФУ - нет, и могут медленно высвобождаться в витреальную полость путем гидролиза алкиловой боковой цепочки и связи с 5-ФУ. На сегодня исследования с применением этой методики на людях не проводились, хотя она и выглядит обещающей.
Первое проспективное рандомизированное клиническое исследование эффективности интравитреального применения 5-ФУ в комбинации с низкомолекулярным гепарином было проведено на глазах, в которых было достигнуто прилегание сетчатки, но имелся высокий риск развития пролиферативной витреоретинопатии (ПВР), а не на глазах, в которых уже развилась пролиферативная витреоретинопатия (ПВР). В этом исследовании к интравитреальному инфузату рандомизированно добавлялось 200 мкг/мл 5-ФУ и 5 МЕ/мл низкомолекулярного гепарина, остальные пациенты получали инъекцию плацебо в инфузат во время витрэктомии.
Оказалось, что частота послеоперационной пролиферативной витреоретинопатии (ПВР) через 6 месяцев была ниже в группе лечения (12,6%), чем в группе плацебо (26,4%), причем в группе плацебо частота реопераций также была выше, чем в группе 5-ФУ. Однако в окончательной частоте осложнений различий не было. Результаты подобного исследования по лечению уже развившейся пролиферативной витреоретинопатии (ПВР) к моменту написания этой главы еще не опубликованы.
