Препараты для химиотерапии рака яичника и их эффективность
Вторым, после хирургического, методом лечения рака яичников является химиотерапия. Она показана для поздних стадий заболевания (стадии III и IV по классификации FIGO) и иногда применяется в случаях, когда болезнь носит ограниченный характер. К их числу, в первую очередь, относятся сформировавшиеся и плотно скрепленные с органом опухоли, а также часть опухоли, оставшаяся после резекции.
Опухоли яичников характеризуются умеренной чувствительностью к цитотоксическим препаратам, однако эти данные были получены в то время, когда не предпринималось никаких попыток уменьшить размер опухоли до начала химиотерапии. Поскольку опухоли большого размера менее чувствительны к химиотерапевтическим препаратам, имеющиеся данные занижены, по сравнению с теми, которые могли бы быть получены при создании более благоприятных условий для проведения химиотерапии.
Данные о чувствительности опухолей к химиотерапевтическим агентам должны основываться на тщательной сравнительной оценке их размеров до и после терапии. Для этой цели используют технику анализа изображений, а при наличии показаний и лапаротомию «второго взгляда».
Изолированное применение препаратов для химиотерапии при раке яичника
В настоящее время к числу наиболее эффективных препаратов относится цисплатин, карбоплатин и паклитаксел. Их лечебный эффект составляет 50-70%. В прошлом также широко применялись алкилирующие агенты, такие как хлорамбуцил, циклофосфамид и мелфалан, эффективность которых достигала 40%. В результате последних исследований эти цифры не изменились.
Из группы антиметаболитов эффективными оказались 5-ФУ и метотрексат, однако полная регрессия опухоли при их применении наблюдается редко. К числу эффективных препаратов относится гексаметилмеламин, но в настоящее время он используется в ограниченных масштабах из-за тяжелых побочных эффектов. Наиболее эффективными препаратами в лечении рака яичников, быстро завоевавшими популярность, являются цисплатин и его производное карбоплатин.
Применяются различные схемы лечения, и существуют данные о том, что большая эффективность, которая достигается при увеличении дозы препарата, связана с возрастанием его токсичности.
Сейчас установлено, что цисплатин и карбоплатин обладают большей эффективностью, чем алкилирующие агенты, например циклофосфамид. Цисплатин — токсичный препарат, и его совместное назначение с антиэметиками (5-окситриптамин-3, 5-НТ3) или с антагонистами (ондансетрон и гранисетрон) улучшает его переносимость. Карбоплатин близок к цисплатину по эффективности, но менее токсичен. К сожалению, несмотря на это, он сильнее чем цисплатин подавляет миелопоэз и поэтому реже используется в схемах комбинированного лечения.
Некоторой эффективностью (30%) обладает доксорубицин, однако препарат оказался неэффективным при лечении пациенток с рецидивами опухоли после проведения терапии алкилирующими агентами. Паклитаксел (таксол) — первый цитотоксический препарат таксановой группы, оказавшийся эффективным в отношении опухолей, устойчивых к цисплатину. Однако общая эффективность препарата ниже 25%, и лишь у отдельных пациенток после лечения была отмечена полная регрессия опухоли. В настоящее время таксол, обычно совместно с цисплатином или карбоплатином, широко используется в схемах первичной химиотерапии.
* Схема назначения и способ введения могут меняться.
Приводятся ориентировочные цифры эффективности, которые могут быть разными.
** Для опухолей, устойчивых к цисплатину.
Комбинированное применение препаратов для химиотерапии при раке яичника
Так же как для других раков, при лечении поздних стадий рака яичников все шире используются комбинации различных противоопухолевых агентов. У ранее не леченных пациенток при этом достигается больший эффект, чем при изолированном применении препаратов. В большинстве исследований сравнение с эффективностью изолированного применения препаратов при этом не проводилось, и поэтому трудно утверждать, что врачи имели дело именно с увеличением выживаемости пациенток, а не со случаями обычной терапии алкилирующими соединениями.
В масштабном исследовании, проведенном в Италии, продемонстрировано увеличение противоопухолевого эффекта при совместном назначении циклофосфамида и цисплатина, по сравнению с лечением одним цисплатином. Однако добавление в схему третьего компонента, доксорубицина, не приводило к увеличению эффективности лечения. Широко освещаются результаты, полученные Группой гинекологических исследований в США. Они показывают, что при лечении пациенток на поздних стадиях рака яичников комбинация цисплатина и паклитакселя оказывается более эффективной по сравнению с широко практикуемым совместным применением цисплатина и циклофосфамида.
Тем не менее средняя медианная выживаемость через 38 месяцев даже для группы, леченной цисплатином и таксолом, осталась на уровне, не внушающем оптимизма. Для остального контингента пациенток был выбран срок 24 месяца. Таким образом, надежда на увеличение выживаемости пациенток при лечении двумя наиболее эффективными препаратами (карбоплатином и паклитакселом) пока остается нереализованной.
В дальнейших исследованиях по комбинированной химиотерапии интересно было бы испытать новые комбинации препаратов при назначении их после проведения операции с частичной резекцией опухоли. Большинство результатов, полученных на пациентках с плохим прогнозом (включая тех, у кого операция не привела к существенным улучшениям), затрудняют оценку эффективности интенсивной химиотерапии для других категорий больных. У пациенток с плохим прогнозом усиление токсичности при комбинированной химиотерапии нельзя подтвердить за несколько оставшихся месяцев жизни. Положение, сложившееся в настоящее время в области использования химиотерапевтических методов лечения, можно сформулировать следующим образом.
Возможно более полное удаление опухоли и последующее лечение цисплатином или карбоплатином, в том числе совместно с паклитакселом, в течение 1-2 лет, приводит к полной регрессии опухоли лишь у меньшинства пациенток. Об этом свидетельствуют результаты лапаротомии и лапароскопии. Для этой группы пациенток необходимо разработать критерии дальнейшего прогноза. Несомненно, что дальнейшее их лечение возможно, хотя количество таких пациенток оказывается разочаровывающе малым. Недавно опубликованы результаты исследований ICON 4, проведенных на пациентках с рецидивами опухолей, чувствительных к производным платины.
Сравнивались схемы изолированного лечения производными платины и комбинацией с паклитакселом на их основе. Показано, что для выживания без прогрессирования болезни соотношение благоприятного риска при комбинированной терапии составляет 0,76 (р = 0,023), и 0,82 (р = 0,023) — для общей выживаемости. Это приводит к 10%-му увеличению годовой выживаемости без прогрессирования болезни (40% против 50%) и к 7% увеличению двухгодичной общей выживаемости (50% против 57%). Однако при применении комбинации препаратов отмечено существенное увеличение нейротоксических эффектов (с 2 до 4 баллов) (20% против 1%). По мнению большинства, если не всех, гинекологов-онкологов, назначение комбинированной химиотерапии предоставляет многим пациенткам еще один шанс на улучшение их состояния, хотя основным недостатком в этом случае является дополнительная токсичность.
Особенно тяжело токсичность проявляется у пациенток с рецидивами опухоли.
