Если у больного миеломой проявляются такие опасные признаки заболевания, как обезвоживание организма, гиперкальциемия или сдавление позвоночника, то первичное лечение должно быть направлено на корректировку нарушений метаболизма или серьезного локального поражения. В этом случае, в первую очередь, следует использовать терапевтические методы, позволяющие восполнить потерю жидкости и нормализовать уровень кальция, а также локальное облучение, и в ряде случаев лиминэктомию.
Однако у большинства больных клинические симптомы развиваются медленно, и в отличие от описанных случаев, требующих неотложного вмешательства, врач имеет достаточно времени для того, чтобы до начала лечения подтвердить предварительный диагноз.
Несмотря на успехи, достигнутые в последнее время в области разработки лекарственных средств, все еще достаточно часто используется традиционный препарат мелфалан, который назначается перорально. Особенно часто мелфалан выписывают пожилым или ослабленным больным. В результате лечения средняя выживаемость больных увеличивается с 6-12 месяцев (без лечения) до 2-3 лет. Доза препарата варьирует от 6 до 10 мг/м2. Мелфалан назначается в течение 4-7 дней через каждые 46 недель.
При одновременном приеме преднизолона ремиссия наступает несколько быстрее. Обычно доза преднизолона составляет 60-80 мг/м и назначается частями, вместе с Н2-антагонистом ранитидином (150 мг два раза в день). Несмотря на использование более сложных рецептур, не совсем ясно, обеспечивают ли они большую выживаемость больных, хотя имеются сообщения об их более высокой эффективности.
Обычно больные хорошо переносят пероральное назначение мелфалана и преднизолона, однако со временем у них увеличивается риск развития острого миелобластного лейкоза, что связано с длительным лечением мелфаланом.
У большинства больных (более 80%) лекарственное лечение приводит к снижению симптоматики, особенно болей, слабости и гиперкальциемии. Обычно уровень парапротеина снижается после первых трех циклов приема препаратов, однако восстановление функциональных свойств нормальных иммуноглобулинов обычно требует длительного времени и происходит не всегда. Другие показатели, такие как уровень гемоглобина, альбумина и мочевины в крови, как правило возвращаются к уровню нормы, и их можно использовать для наблюдения за ходом лечения.
Если больные хорошо реагируют на химиотерапию, то после проведения 6-9 курсов нет необходимости продолжать лечение, поскольку оно не приводит к увеличению лечебного эффекта. К этому времени у них достигается «фаза плато», в течение которой уровень парапротеина более не снижается, и поэтому лечение можно не продолжать. В случае, если болезнь прогрессирует, необходимо выбрать другую тактику лечения.
В течение последних 15 лет велись поиски таких средств лекарственного лечения, которые позволили бы добиться продолжительной ремиссии у большинства больных, а также увеличить их выживаемость. Было испытано много химиотерапевтических рецептур. Обычно в их состав входят алкалоиды винки, различные алкилирующие агенты и доксорубицин, которые применяются совместно с преднизолоном и дексаметазоном, причем два последних компонента назначаются в высоких дозах. Иногда используют иммуномодуляторы, например левамизол (особенно в США) и а-интерферон.
Последний эффективен в лечении больных миеломой, хотя результаты остаются противоречивыми. Альтернативная, более удобная рецептура интенсивной терапии включает дексаметазон и идарубицин в высоких дозах, которые назначаются перорально, иногда вместе с талидоимидом. Так, рецептура, известная под названием Z-Dex, состоит из идарубицина 10 мг/м2, который назначается на 4 дня при ежедневном приеме, и дексаметазон, назначаемый на тот же срок в ежедневной дозе 40 мг. Курс лечения продолжается 3 недели. Хотя есть много данных о более высокой эффективности сложных рецептур, интенсивное (месячное) лечение мелфаланом и преднизолоном дает такие же результаты.
При этом у больных проявляется меньше побочных эффектов. Методы интенсивной терапии труднее использовать для лечения больных пожилого возраста, поскольку у них развивается много побочных эффектов. Для лечения с использованием одной из хорошо известных рецептур (VAD), состоящей из винкристина, доксорубицина (парентерально) и дексамета-зона (в больших дозах), больным требуется вводить катетер Хикмана. Кроме того, они должны долгое время находиться в стационаре, что делает процедуру гораздо менее удобной для широкого применения.
В то же время для больных молодого возраста подходят рецептуры более интенсивной терапии. К числу их относятся АВСМ (доксорубицин, ВХНМ, циклофосфамид и мелфалан), VAD или VMCP-VBAP (винкристин, циклофосфамид, мелфалан и преднизолон с периодической заменой на винкристин, ВХНМ, доксорубицин и преднизолон). В этой категории больных также оказались перспективными результаты лечения высокими дозами мелфалана, в том числе совместно с пересадкой аутологичного костного мозга (ВМТ). После проведения одного курса лечения по этой схеме примерно у трети больных отмечалась полная ремиссия, сопровождающаяся исчезновением малигнизированных плазматических клеток из костного мозга и нормализацией его функции, а также снижением содержания парапротеина до нулевого уровня.
Во многих случаях также восстанавливались функции иммунной системы, чего не наблюдается после применения стандартных схем лечения. В одном из клинических испытаний, проведенных во Франции, сравнивались результаты, полученные при использовании стандартной и интенсивной схем. Интенсивная схема лечения включала назначение препаратов в высоких дозах и пересадку аутологичного костного мозга. Интенсивная схема оказалась эффективной в 81% случаев (у 22% больных был получен 100%-й эффект). При назначении стандартной схемы лечебный эффект проявлялся у 57% больных и лишь у 5% он достигал 100%. Пятилетняя безболезненная выживаемость у больных, прошедших курс интенсивной терапии, составляла 52%, в то время как в группе, леченной по стандартной схеме, этот показатель не превышал 12%.
Эти впечатляющие данные, несомненно, коренным образом изменят существующие схемы лекарственного лечения миеломы, тем более, что для пациентов моложе 65-летнего возраста уже широко применяется пересадка аутологичных стволовых клеток. Пересадка аллогенного костного мозга (если найден подходящий донор) может оказаться эффективной для больных молодого возраста, хотя пока нет единого мнения по этому вопросу. Для предотвращения развития анемии стали чаще использовать эритропоэтин (ЭПО); это позволяет избежать многократных переливаний крови.
Предложенный механизм противоопухолевой активности талидоимида при его назначении больным с рецидивирующей множественной миеломой, устойчивой к химиотерапевтическим препаратам.
В таблице ниже обобщены все приведенные выше результаты по лекарственному лечению множественной миеломы с учетом противоречивых данных, полученных при пересадке костного мозга.
После прохождения курса первичного лечения необходимо тщательно наблюдать за больными, поскольку обычно лечение необходимо продолжать. Правда, в отдельных случаях повторный курс может потребоваться через много месяцев или лет. Если лечение оказалось эффективным и закончилось, то в случае рецидива целесообразно использовать прежнюю схему, которая часто оказывается столь же эффективной, как и при первичном лечении. При рецидивах в плазме крови обычно увеличивается содержание моноклонального Ig. Впрочем, у некоторых больных этого не происходит, однако у них снова развивается характерная симптоматика.
Если у больных наблюдается анемия, инфекции или болезненные поражения костей, то им следует назначить курс поддерживающей терапии, включающий антибиотики и переливание крови, или проводить паллиативное лечение.
Повторная химиотерапия миеломы остается малоэффективной, хотя имеются сообщения о положительных результатах, полученных при использовании комбинации доксорубицина, винкристина, нитрозомочевин и других препаратов. Сказанное справедливо и в отношении 25% больных, у которых при первичном лечении не отмечался терапевтический эффект (так называемая первичная устойчивость). Обычно повторная химиотерапия дает кратковременный результат, который достигается ценой развития у больных более тяжелых побочных эффектов, чем те, которые наблюдаются при лечении мелфаланом и преднизолоном.
При назначении курса повторной химиотерапии больным пожилого возраста всегда необходим взвешенный подход, и вначале следует убедиться в том, что схема первичного лечения не дает результатов. В последнее время в схему повторной химиотерапии для лечения больных с рецидивами миеломы включают талидоимид. Этому препарату с противоречивой характеристикой нашли новое применение. Талидоимид снижает уровень парапротеина в крови и моче, и его можно назначать перорально в ежедневной дозе 200 мг, причем для устойчивых больных доза может быть увеличена до 800 мг. В ряде случаев препарат применяют в составе рецептуры совместно с циклофосфамидом и дексаметазоном (CDT).
Талидоимид характеризуется умеренной токсичностью, по крайней мере, если назначается в дозах менее 600 мг. Этот антиангиогенный препарат перорального применения может использоваться в качестве поддерживающего средства при лечении миеломы, и сейчас проводятся соответствующие клинические испытания. На рисунке представлена схема, иллюстрирующая механизм цитотоксического действия талидоимида.
Недавно опубликовано обнадеживающее сообщение об эффективности адресной биологической терапии. Больным, находящимся на последней стадии рецидивирующей миеломы, назначали препарат бортезомиб, являющийся ингибитором ферментов протеосом. В одном из циклов испытаний сравнивали результаты лечения с помощью стандартной схемы с применением дексаметазона, и при назначении бортезомиба. Лечение бортезомибом привело к потрясающим результатам: спустя год после окончания лечения были живы 89% больных. Эти результаты послужили основанием для включения бортезомиба в схему лечения прогрессирующей миеломы в случаях, когда назначение, по крайней мере, двух различных химиотерапевтических рецептур оказывается неэффективным.
Вопросы и ответы по химиотерапии миеломы
Вопрос
Ответ
Обоснование
Что лучше, плацебо или химиотерапия?
Уретан не лучше плацебо; циклофосфамид эффективнее плацебо
Два рандомизированных испытания на группе в 137 больных
Является ли мелфалан наиболее эффективным препаратом?
Лечение одним мелфаланом не выявило его преимуществ по критерию прироста выживаемости
Пять рандомизированных испытаний на группе, включавшей 1651 больного
Является ли сочетание мелфалана с преднизолоном более эффективным средством, чем один мелфалан?
Авторы исследования склоняются к утвердительному ответу, однако имеющиеся данные не подтверждают преимуществ комбинации по критерию выживаемости
Одно рандомизированное испытание, проведенное на группе из 183 больных
Является ли комбинированная химиотерапия более эффективной по сравнению с комбинацией мелфалан-преднизолон?
Различий по выживаемости не выявлено.
На комбинированную химиотерапию реагировало большее количество больных
Данные из нескольких центров, полученные на 6633 больных, участвовавших в 27 испытаниях
Эффективен ли интерферон в лечении множественной миеломы?
Выживаемость без прогрессирования болезни увеличивается, однако это мало сказывается на общей выживаемости
Данные, полученные по каждому больному в группе, состоящей из 4012 больных, участвовавших в 24 испытаниях
Обладает ли раннее лечение больных на начальных стадиях заболевания какими-либо преимуществами по сравнению с их отложенным лечением
Лечение, начатое сразу после постановки диагноза, не приводит к увеличению выживаемости больных, или их восприимчивости к препаратам
Три рандомизированных исследования, проведенных на группе из 365 больных
Существуют ли терапевтические методы, которые можно назначать при неэффективности первичного лекарственного лечения?
Ни один из использованных методов не дал хороших результатов
Десять рандомизированных испытаний, проведенных на группе из 808 больных
Можно ли назначать интенсивную химиотерапию больным с нарушениями функции почек?
В обеих группах больных 3-летняя выживаемость была одинакова.
Для больных с нарушениями почечной функции оптимальная доза мелфалана составляла 140 мг/м2
Результаты статистического анализа данных, полученных в группе из 126 человек, включая больных с почечными осложнениями и без них
