В исследованиях на животных было показано, что практически все противоопухолевые препараты обладают тератогенным свойством, что дает основание предполагать наличие этого эффекта и у человека.
Часто решение об использовании этих препаратов носит нравственный, философский и эмоциональный характер. Необходимо сравнить риск самопроизвольного аборта, внутриутробной гибели плода, врожденных пороков и внутриутробной задержки развития плода с возможной опасностью для матери в случае отказа от препарата.
Долгосрочный эффект химиопрепаратов на плод не до конца изучен, а это имеет большое значение для любой терапии во время беременности. Так, например, известно, что ряд женщин, матери которых в I триместре беременности принимали диэтилстильбэстрол, в молодом возрасте страдали от аденоза влагалища.
Все химиопрепараты в основном воздействуют на растущие ткани, а для клеток плода характерна высокая скорость пролиферации. По этой причине ожидаемое влияние может быть больше, чем наблюдается в действительности.
Очевидно, что плод в I триместре беременности наиболее уязвим для отрицательного воздействия противоопухолевых препаратов. Химиопрепараты могут привести к:
1) гибели плода;
2) аномалиям развития плода.
О тератогенности и мутагенности большинства химиопрепаратов известно из экспериментов на лабораторных животных. В качестве модели предпочитают кроликов, мышей и крыс, т. к. их плацента сходна с плацентой человека. Эти эксперименты могут показать только потенциальную опасность для человека. Тератогенные свойства химиопрепаратов также связаны с типом, дозой и пороговой дозой препарата.
При экстраполяции данных с животных на человека важно отметить, что используемые терапевтические дозы часто ниже минимальных тератогенных доз, использованных на животных моделях. Таким образом, данные по тератогенности экстраполируются на человека, если доза, приводящая к повреждению, не оказывает токсического действия. Использование многих противоопухолевых препаратов во время беременности обусловливает врожденные пороки или даже гибель плода, что особенно характерно при полихимиотерапии (ПХТ).
Но в большинстве случаев при химиотерапии (XT), даже в I триместре беременности, рождаются здоровые дети. И все же мы не рекомендуюм проводить химиотерапию (XT) в I триместре беременности, за исключением случаев серьезной опасности для жизни матери.
А - доксорубицин (Адриамицин); С - циклофосфамид;
Е - эпирубицин; F - 5-фторурацил;
М - метотрексат; V - винкристин.
a I триместр.
b II триместр.
с II и III триместры
Тератология и эмбриология
Тератология изучает причины, механизмы и проявления нарушений в развитии плода. Такие факторы окружающей среды, как инфекционные заболевания, препараты, химические вещества и радиация, бывают причинами хромосомных нарушений, специфических генетических изменений, изменений в сосудистой системе и механических нарушений. Во многих случаях точные причины нарушения развития плода неизвестны. Некоторые общие принципы характерны для многих классов веществ, обладающих тератогенным свойством.
В первые 2 нед. бластоциста резистентна к тератогенному эффекту. На протяжении этого периода только сильное воздействие способно привести к ее гибели. Клетки зародыша на ранней стадии дифференцированы незначительно, поэтому одна клетка может замещать другую. На стадии органогенеза (процесс дифференцировки органов) наиболее критическим считается период с 3-й по 8-ю неделю развития (гестационный возраст 5—10 нед.). В этот период эмбрион максимально чувствителен к тератогенному воздействию препаратов.
У плода период органогенеза, как правило, заканчивается к 13-й неделе беременности. После 13-й недели плод и его органы увеличиваются в размере, за исключением головного мозга и половых гонад, продолжающих дифференцировку. Воздействие тератогенных веществ после 13-й недели влияет на все основные этапы развития плода, но не приводит к органоспецифическим морфологическим изменениям.
На рисунке ниже изображено внутриутробное развитие от имплантации, через развитие эмбриона и до фетального периода. Вследствие различий в абсорбции, связывающих способностях белка, скорости экскреции, способности проникать через плаценту, метаболизма тератогена у плода чувствительность к препаратам индивидуальна.
Различие чувствительности к идентичным дозам тератогена у двух эмбрионов того же вида служит полигенным признаком и подчиняется законам Менделя. Введение небольших интермиттирующих доз тератогена может включить систему их обезвреживания и предупредить развитие врожденных пороков. При одновременном введении общей дозы эффект может отличаться. С другой стороны, небольшие постоянные дозы тератогена могут препятствовать клеточному метаболизму и вызывать более серьезные нарушения, чем ожидалось.
Способность химиопрепаратов проникать через плаценту
Противоопухолевые препараты и их метаболиты обнаруживают в ткани плаценты, амниотической жидкости, пуповинной крови и грудном молоке. Henderson и соавт. измерили с помощью иммуноферментного анализа и спектрометрии количество аддуктов цисплатин-ДНК в ткани плаценты, но не смогли это повторить с тканью пуповины и клетками амниотической жидкости. Karp и соавт. сообщали о высоком уровне доксорубицина в ткани плаценты и отсутствии препарата в ткани пуповины и крови здорового ребенка, рожденного через 48 ч после приема препарата матерью.
Roboz и соавт., Barni и соавт. не обнаружили доксорубицин в амниотической жидкости. Противоопухолевые препараты могут проникать через плацентарный барьер. Несмотря на то что доксорубицин не определяется при жидкостной хроматографии в амниотической жидкости, головном мозге и ЖКТ плода через 15 ч после приема препарата матерью, d'Incalci и соавт. обнаружили препарат в печени, почках и легких плода после прерывания беременности.
Интересно было бы получить данные о миокардиальной ткани плода. Метаболиты доксорубицина были получены в тканях пуповины, плаценты и селезенке младенца, рожденного через 36 ч после приема матерью лекарства. Egan и соавт. измерили концентрацию доксорубицина и цисплатина в молоке и плазме крови после их в/в введения кормящим матерям с РЯ. Хотя концентрация доксорубицина в молоке время от времени превышала таковую в плазме, общее содержание препарата в молоке было незначительным. Однако авторы заключили, что женщинам, принимающим противоопухолевые препараты, следует отказаться от кормления грудью.
Критические периоды внутриутробного развития. Точками показаны органы, наиболее подверженные тератогенному эффекту.
Горизонтальные шкалы определяют развитие плода в наиболее (фиолетовый) и менее критические периоды (зеленый).
ASD — дефект межпредсердной перегородки; ТА — аномалия разделения артериального ствола (truncus arteriosus);
VSD — дефект межжелудочковой перегородки сердца; ЦНС — центральная нервная система.
