Онкология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Обшая онкология:
Онкология
Общие вопросы онкологии
Детская онкология
Генетика рака - опухолей
Химиотерапия опухолей
Частная онкология:
Опухоли кожи
Опухоли головы и шеи
Опухоли легких и средостения
Опухоли молочной железы
Опухоли органов ЖКТ
Опухоли мочеполовой системы
Онкогинекология
Саркомы костей и мягких тканей
Опухоли крови:
Острые лейкозы
Хронические лейкозы
Макроглобулинемии
Миелодиспластические синдромы (МДС)
Лимфомы
Рекомендуем:
Книги по онкологии
Видео по онкологии
Форум
 

Причины устойчивости опухолевых клеток к химиотерапии

На эффективность препарата большое влияние оказывает скорость его превращения в активную форму и скорость выведения из организма. Различия в этих ферментативных процессах отчасти имеют конституционный характер, являясь результатом генетических особенностей индивидуума. Для опухолей, помимо конституционных факторов, существуют механизмы, свойственные самой опухоли.

К их числу относится усиление или подавление метаболических процессов в клетках опухоли, которое может происходить за счет соматических мутаций, а также различная активность процессов, ответственных за доставку препарата в клетки опухоли, которые определяются степенью ее васкуляризации.

Таким образом, некоторые механизмы устойчивости опухолей к химиотерапевтическим средствам отражают особенности метаболизма и лекарственной устойчивости организма, в то время как другие связаны с самой опухолью.

Особенности метаболизма как причина устойчивости к химиотерапии

Индивидуальная чувствительность к лекарственным средствам зависит от конституционных факторов, ответственных за поступление лекарства, распределение его в организме и метаболические изменения до момента его попадания в опухоль. Эффективность этих процессов определяется генети-чески-детерминированными различиями среди индивидуумов.

Эти различия определяют структуру белков, принимающих участие в процессах метаболизма лекарственных препаратов. В основе таких наследственных вариаций в характере метаболизма лекарств лежит фармакогенетика. Для некоторых противоопухолевых препаратов понятны причины их различной эффективности, и генетически-детерминированные различия метаболизма определяют их такие важные характеристики, как противоопухолевая активность или токсичность. Они определяются различными генетическими факторами

За счет мутаций может происходить изменение активности или полная инактивация ферментов, отвечающих за метаболизм лекарства, в результате которого оно превращается в активную форму или распадается. В качестве примера можно привести изменения в метаболизме тамоксифена, при которых полиморфизм фермента CYP2D6, участвующего в обмене цитохрома Р450 в печени, изменяет вероятность развития побочных эффектов и лекарственного взаимодействия.

Часто наблюдается полиморфизм генетических структур, например изменение какого-либо нуклеотида в ДНК, или аминокислоты в белке. Обычно при этом функция меняется незначительно, хотя иногда наступающие изменения важны для клиники.

Клеточный цикл и противоопухолевые препараты

Примеры:
1. Меркаптопурин превращается в неактивную форму при участии фермента ТРМТ (тиопурин метилтрансферазы). Десять процентов населения гетерозиготны по мутантному аллелю, в то время как 0,3% гомозиготны. Мутантный аллель вызывает утрату способности клетки разрушать меркаптопурин (особенно это проявляется у гомозиготных организмов).
В результате возрастает токсичность препарата, однако усиливается его противоопухолевая эффективность.

2. Иринотекан представляет собой ингибитор топоизомеразы I. При участии СУР3А (цитохрома печени) он превращается в неактивную форму, а фермент СЕ (карбоксиэстераза) переводит его в активную форму, которая носит название SN38. Последняя инактивируется в печени под действием глюкоуронилтрансферазы (UGT1).

Полиморфизм промоторного участка UGT1 приводит к снижению метаболизма препарата и к увеличению его токсичности. Аналогичный эффект наблюдается при снижении активности СУР3А.

Приведенные примеры иллюстрируют возможности использования этого подхода в лечении рака. При помощи простых методов генотипирования можно обнаружить полиморфизм, который обусловливает такие результаты лечения цитотоксическими препаратами, как эффективность лечения, чувствительность к острой токсичности препаратов или проявление осложнений после продолжительного лечения (например, развитие вторичных опухолей).
Конечная цель состоит в разработке более индивидуального подхода к лечению больных, чем это удается делать до сих пор.

Устойчивость опухоли к химиотерапии

Устойчивость опухоли к лекарственным препаратам

До начала лечения клетки солидных опухолей проявляют различную чувствительность к лекарственным препаратам. Развивающаяся по мере роста опухоли генетическая нестабильность и образование соматических мутаций обусловливают проявление гетерогенности клеток по их устойчивости к действию химиотерапевтических препаратов. Это частично объясняет лекарственную устойчивость клеток больших опухолей, в которых такие процессы прогрессируют.

По мере роста опухоли частота возникновения устойчивых клеток увеличивается, и таким образом в больших опухолях их содержится много. Эта устойчивость обусловлена существованием одного или нескольких механизмов, перечисленных в таблице, которые рассматриваются ниже. Причиной является генетическая нестабильность, которая приводит к изменениям количества и функций внутриклеточных ферментов или транспортных белков.

Защитные механизмы организма и цитотоксические препараты оказывают на клетки селекционное давление, тем самым способствуя выживаемости устойчивых клеток, которые растут и делятся.

Наряду с перечисленным типом клеточной устойчивости, важную роль играют, по крайней мере, еще два других механизма. Один из них — понижение степени васкуляризации участков опухоли по мере ее роста. Это приводит к гипоксии и к снижению проникновения препарата в опухолевую ткань. Есть основания предполагать, что так же, как при радиотерапии, клеточная гипоксия может определять чувствительность опухоли к цитотоксическим препаратам.

Второй механизм связан с тем, что лишь небольшое количество клеток находится в цикле. Это дает дополнительное время для протекания репарации повреждений до момента вступления клетки в деление.

- Читать далее "Клеточные механизмы устойчивости к цитостатикам"


Оглавление темы "Лучевая и химиотерапия онкологических заболеваний (рака)":
  1. Планирование и выбор метода лучевой терапии (радиотерапии)
  2. Эффективность сочетания лучевой терапии и химиотерапии
  3. История химиотерапии онкологических заболеваний (рака)
  4. Мишени клетки для противоопухолевых препаратов (для химиотерапии)
  5. Принципы и фазы разработки противоопухолевых препаратов (для химиотерапии)
  6. Влияние противоопухолевых препаратов на клеточный цикл
  7. Скорость гибели опухолевых клеток при химиотерапии
  8. Причины устойчивости опухолевых клеток к химиотерапии
  9. Клеточные механизмы устойчивости к цитостатикам
  10. Индукция ремиссии и поддерживающая терапия в химиотерапии рака
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта