Онкология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Обшая онкология:
Онкология
Общие вопросы онкологии
Детская онкология
Генетика рака - опухолей
Химиотерапия опухолей
Частная онкология:
Опухоли кожи
Опухоли головы и шеи
Опухоли легких и средостения
Опухоли молочной железы
Опухоли органов ЖКТ
Опухоли мочеполовой системы
Онкогинекология
Саркомы костей и мягких тканей
Опухоли крови:
Острые лейкозы
Хронические лейкозы
Макроглобулинемии
Миелодиспластические синдромы (МДС)
Лимфомы
Рекомендуем:
Книги по онкологии
Видео по онкологии
Форум
 

Клеточные механизмы устойчивости к цитостатикам

Образование соматических мутаций и преимущественная выживаемость клеток, устойчивых к химиотерапевтическим препаратам, свидетельствуют о том, что невозможно различить «истинную» и «приобретенную» устойчивость. Клеточные механизмы представляют собой сочетание генетических изменений и отбора клеток с механизмами устойчивости, характерными для здоровых тканей. Для некоторых клеток характерен один механизм лекарственной устойчивости.

Вместе с тем, в клетках могут сосуществовать несколько механизмов. Поэтому можно ожидать, что для разных клеток опухоли характерно существование различных механизмов устойчивости к цитотоксическим препаратам.

Один из необъяснимых феноменов, характерных для химиотерапии рака, заключается в том, что некоторые опухоли проявляют чувствительность к цитотоксическим препаратам, в то время как другие устойчивы к ним. Эта присущая опухолям чувствительность или устойчивость проявляется для препаратов, относящихся к различным химическим группам и обладающих различными механизмами действия.
Так, для лимфом и опухолей герминативных клеток характерна крайне высокая чувствительность к лекарственным средствам.

Больные с этими опухолями успешно вылечиваются. В то же время, рак поджелудочной железы и меланома относятся к числу опухолей, устойчивых к лекарственным средствам. Такие свойства опухолей трудно объяснить существованием индивидуальных механизмов устойчивости, которые рассматриваются ниже. Скорее всего, они обусловливаются более легкой индукцией клеточной гибели (апоптоза) в некоторых опухолях в ответ на повреждения ДНК.

Некоторые механизмы лекарственной устойчивости опухолей перечислены в таблице. Необходимо подчеркнуть, что эти механизмы свойственны как здоровым, так и злокачественным клеткам.

Множественная лекарственная устойчивость (MDR) как причина устойчивости к цитостатикам

Существует мембранный гликопротеин (р-гликопротеин, pgp, gpl70) с молекулярным весом 170 кДа, выполняющий функции внутриклеточного насоса и снижающий внутриклеточную концентрацию некоторых, хотя и не всех, цитотоксических агентов.

По структуре этот белок гомологичен транспортному белку оболочки бактерий и широко распространен в природе. Он присутствует в эндотелии верхнего участка желудочно-кишечного тракта, в клетках надпочечников и почки. В клетке он выполняет функцию детоксикации. Наличие этого белка обусловливает устойчивость клеток к ряду цитоток-сических агентов, таких как алкалоиды винки, антрациклины и эпиподофиллотоксин.

Гены MDR относятся к семейству генов, кодирующих белки, которые удаляют из клетки лекарственные препараты. Существуют клинические данные, свидетельствующие о том, что экспрессия pgp в опухолях коррелирует с неблагоприятным прогнозом заболевания (например, в случае сарком мягких тканей в детском возрасте). Однако неизвестно, является ли это прямым следствием неблагоприятной реакции опухоли на действие цитотоксических препаратов.

В экспериментах in vitro эффект pgp снимается блокато-рами кальциевых каналов (например, верапамилом), однако в клинических условиях трудно создать необходимую концентрацию этого препарата в плазме крови. Поэтому клинически значимого результата блокирования механизма MDR пока не достигнуто. Проводятся испытания других соединений.

Устойчивость опухоли к химиотерапии

Устойчивость опухоли к лекарственным препаратам

Белок, связанный с развитием множественной лекарственной устойчивости

Этот белок функционирует как переносчик за пределы клетки конъюгата, состоящего из лекарственного препарата и глутатиона (GSH, см. ниже). Значение этого механизма в полной мере пока не установлено, однако в некоторых линиях опухолевых клеток обнаружена повышенная экспрессия белка-переносчика.

Глутатион как причина устойчивости к цитостатикам

Небольшой трипептид, представляющий собой восстанавливающий агент, содержащий SH-группы и выполняющий роль внутриклеточного детоксицирующего агента. Благодаря присутствию в цитоплазме клетки фермента глутатионредуктазы, глутатион находится в восстановленной SH-форме. Это предотвращает образование в белках случайных SS-связей, которые могут приводить к нарушению пространственной конфигурации белковых молекул.

В клетке находятся ферменты трансферазы, которые обеспечивают связывание глутатиона с токсинами. Специфичность трансфераз ко многим цитотоксическим агентам еще не вполне выяснена. Полиморфизм трансфераз обуславливает развитие острого миелоцитарного лейкоза у детей.

Уровень глутатиона и активность глутатионтрансфераз являются важнейшими факторами, обуславливающими чувствительность клеток к токсическим препаратам, в особенности к алкилирующим агентам. В клетках здоровых и опухолевых тканей уровень глутатиона широко варьирует и, вообще говоря, не коррелирует с их чувствительностью к лекарствам. Чувствительность клеток можно повысить при помощи средств, снижающих уровень внутриклеточного глутатиона или ингибирующих активность трансфераз, например таких как этакриновая кислота.

В клетках, которые приобрели устойчивость к азотистому иприту, увеличение трансферазной активности связано с амплификацией генов, однако неизвестно, какую роль играет этот механизм в клетках спонтанно возникающих опухолей.

Амплификация генов как причина устойчивости к цитостатикам

В культуре опухолевых клеток, устойчивых к цитотоксическим агентам, происходит амплификация генов, ответственных за развитие этой устойчивости. По-видимому, амплификация генов наследуется в поколениях делящихся клеток. В качестве примера приведем амплификацию гена, кодирующего синтез дигидрофолатредуктазы, в результате которой в клетке увеличивается количество этого фермента и развивается устойчивость к метотрексату. Другие примеры включают амплификацию изоформ глутатион S-трансферазы (которые ответственны за развитие устойчивости к алкилирующим агентам) и О6-алкилтрансферазы (обеспечивающие устойчивость клетки к нитрозомочевинам).

Усиление процессов репарации ДНК как причина устойчивости к цитостатикам

Аддукты, состоящие из оснований ДНК и алкилирующих агентов, связанных ковалентной связью, удаляются ферментативно. Протекающие при этом реакции носят сложный характер и происходят с участием ДНК-гликозилазы и полимеразы. Репаративный механизм включает этап эксцизионной репарации оснований, при котором гликозилаза расщепляет связь между основанием и сахарным остатком, и эксцизионную репарацию нуклеотидов, которая приводит к выщеплению более протяженных участков ДНК с последующим воссоединением концов цепи.

В отличие от клеток здоровых тканей о спектре ферментов и эффективности процессов репарации ДНК в раковых клетках известно мало. Также неизвестно, связана ли устойчивость этих клеток к лекарственным препаратам с повышенной способностью к репарации повреждений, возникающих в ДНК. Характер репаративных процессов различается в зависимости от типа повреждений, возникающих в определенных участках молекул оснований. Также их эффективность сильно зависит от локализации повреждения в гене и от его транскрипционной активности.

Ингибирование процессов активации лекарственных препаратов

Прежде чем проявить противоопухолевое действие, такие препараты, как цитозин арабинозид и 5-фторурацил (5-ФУ), должны превратиться в активные формы внутри клетки. Низкий уровень соответствующих ферментов или наличие конкурентных путей метаболизма лекарства может привести к снижению внутриклеточной концентрации его активной формы. Такие препараты, как циклофосфамид, превращаются в активную форму в клетках здоровых тканей (в данном случае печени).

Генетически-детерминированные различия в эффективности процессов активации лекарств обуславливают вариабельность концентрации и скорости образования активной формы. Эти различия не принадлежат к числу характерных для раковых клеток, однако могут объяснять снижение эффективности лекарственных средств. Внутриклеточный уровень DT-диафоразы, одного из ферментов восстановления, может играть роль критического фактора в превращении в активную форму таких восстанавливающих агентов, как хиноны.

Прочие механизмы устойчивости к цитостатикам

К числу многочисленных биохимических реакций, приводящих к разрушению лекарственных препаратов, относится их внутриклеточная деградация (например, дезаминирование цитозинарабинозида), нарушения процессов мембранного транспорта (метотрексат), и существование конкурентных метаболических процессов, например образование аспарагина под действием аспарагинсинтетазы, снижающее эффективность аспарагиназы.
Некоторые из этих механизмов рассматриваются в разделах, посвященных конкретным препаратам.

- Читать далее "Индукция ремиссии и поддерживающая терапия в химиотерапии рака"


Оглавление темы "Лучевая и химиотерапия онкологических заболеваний (рака)":
  1. Планирование и выбор метода лучевой терапии (радиотерапии)
  2. Эффективность сочетания лучевой терапии и химиотерапии
  3. История химиотерапии онкологических заболеваний (рака)
  4. Мишени клетки для противоопухолевых препаратов (для химиотерапии)
  5. Принципы и фазы разработки противоопухолевых препаратов (для химиотерапии)
  6. Влияние противоопухолевых препаратов на клеточный цикл
  7. Скорость гибели опухолевых клеток при химиотерапии
  8. Причины устойчивости опухолевых клеток к химиотерапии
  9. Клеточные механизмы устойчивости к цитостатикам
  10. Индукция ремиссии и поддерживающая терапия в химиотерапии рака
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта