Причины развития устойчивости к противоопухолевым препаратам. Гипотеза Голди—Гольдмана
Эффективность любой противоопухолевой терапии ограничено лекарственной устойчивостью, которая может быть врожденной и приобретенной, может развиваться к одному или нескольким препаратам (множественная резистентность). Высказывалось предложение, что в основе лекарственной резистентности лежат спонтанные мутации. Такие мутации быстро появляются в злокачественных опухолях.
Эта концепция, гипотеза Голди—Гольдмана, была применена к росту злокачественных опухолей и имеет важное клиническое значение. Данная теория наводит на мысль о том, что большинство злокачественных клеток вначале имеет врожденную чувствительность к химиопрепаратам, но затем развивается спонтанная резистентность разной степени.
Голди и Гольдман разработали математическую модель, в которой излечение соотносится со временем появления клеток, резистентных к одному или двум химиопрепаратам. Предполагая, что есть спонтанная частота мутации, модель прогнозирует различия в размере устойчивой группы клеток опухоли того же размера и типа, которые зависят от спонтанной частоты мутации и особенностей, при которых мутация развивается. Таким образом, количественное соотношение резистентных клеток в любых опухолях, не подвергавшихся лечению, вероятно, будет небольшим и начальный ответ на лечение не будет влиять на количество резистентных клеток.
В клинической практике это означает, что полная ремиссия может быть достигнута, даже если существовала линия резистентных клеток. Однако неудачи в лечении таких больных непосредственно бы зависели от присутствия этих резистентных клеток. Такая модель спонтанной лекарственной устойчивости клеток предполагает, что для уменьшения появления клонов, устойчивых к препарату, необходимо, чтобы разнообразные эффективные лекарственные средства были применены как можно раньше при злокачественном процессе.
В клеточных линиях и экспериментальных моделях на животных устойчивость к специфическим препаратам, вероятно, возникает в результате разнообразных механизмов, хотя лишь только некоторые из них имеют клиническую значимость при злокачественных новообразованиях человека. Они включают улучшение качества репарации ДНК, уменьшение поглощения лекарственного средства или увеличение оттока его из клетки, повышение или изменение активности ферментов-мишеней данного химиопрепарата, изменения в лекарственной активации/деградации, амплификацию генов и нарушение метаболизма лекарственного средства. Эти механизмы представлены в таблице ниже.
Известны также различные механизмы множественной резистентности. Некоторые экспериментальные данные на моделях мышей указывают на то, что одна форма множественной лекарственной резистентности опухолевых клеток имеет отношение к способности резистентных к лекарственным средствам клеток опухоли ограничивать накопление препаратом структурно не связанных веществ. Эта перекрестная устойчивость чаще всего наблюдается при использовании природных препаратов (например, доксорубицина, этопозида, паклитаксела и алкалоидов барвинка).
Устойчивость к одному препарату может придать перекрестную устойчивость к структурно отличающимся препаратам с различными способами воздействия. Лучше всего исследован механизм множественной резистентности; было описано вовлечение в процесс гликопротеида р-170 и его гена MDR1. Линг и соавт. первые показали образование Р-гликопротеида с молекулярной массой 170 кДа на клеточной мембране. Появление плейотропной лекарственной устойчивости связывают с проницаемостью клетки, необходимой для накопления и удержания противоопухолевых препаратов.
Было описано, что этот Р-гликопротеид непосредственно связан с выраженностью устойчивости, а клетки, которые возвращаются в состояние чувствительности к препарату, теряют этот мембранный гликопротеид. ДНК может перемещаться из резистентных клеток в чувствительные клетки, обусловливая передачу плейотропной устойчивости в неэкспонированные клетки.
Маловероятно, что ген MDR1 служит самым распространенным механизмом образования устойчивости к химиопрепаратам при злокачественных новообразованиях яичника, особенно если учесть, что ген MDR1 этими опухолями не экспрессируется. Другой механизм, обусловливающий фенотип множественной лекарственной резистентности, характерен для алкилирующих средств, цисплатина и облучения. Устойчивость в этой группе была связана с повышением внутриклеточного уровня глутатиона и не связана с общим умеренным снижением накопления препарата. Для других транспортных белков, включая ассоциированные со множественной лекарственной резистентностью, было установлено, что р-170 гликопротеидный насос не участвует в механизме развития устойчивости.
Более того, были обнаружены изменения в генах, контролирующих апоптоз и задержку пролиферации. Несмотря на то что необходимо установить относительную значимость этих отдельных механизмов развития резистентности при раке яичника (РЯ), наиболее вероятно, что в клинической практике имеют место различные комбинации механизмов.