Ингибиторы тимидилатсинтетазы (TS). Тимидилатсинтетаза является привлекательной мишенью для препаратов, избирательно ингибирующих образование тимидинмонофосфата из дезоксиуридинмонофосфата. Показано, что ральтитрекст эффективен при лечении обширных колоректальных раков, а также рака молочной железы и яичников.
Препарат назначали больным в дозе 3 мг/м2 при болюсной инфузии через каждые 3 недели. Среди побочных эффектов отмечались тошнота, диарея и лейкопения, однако они проявлялись нечасто, и в общем препарат хорошо переносился больными. В настоящее время разрабатываются другие ингибиторы TS.
5-Фторурацил для химиотерапии рака
В этом соединении атом водорода в цикле урацила замещен атомом фтора. Молекула 5-ФУ вступает во многие реакции, обычно протекающие с участием урацила. Предварительно 5-фторурацил должен активироваться, образуя 5-фтор-2-дезоксиуридин монофосфат (FdUMP).
Превращение 5-ФУ в FdUMP может осуществляться различными путями, и устойчивость клеток к препарату связана с пониженной активностью ферментов, участвующих в этом превращении. FdUMP блокирует синтез ДНК, связываясь с ферментом TS и инактивируя его. При введении тимидина блокирование фермента частично снимается (подобно тому как фолиновая кислота снимает эффект метотрексата).
Напротив, фолиновая кислота усиливает активность 5-ФУ, стабилизируя связывание FdUMP с TS, и используется как средство, увеличивающее эффективность 5-ФУ. Такая комбинация препаратов приводит к увеличению эффективности химиотерапии при метастазирующих колоректальных раках. 5-Фторурацил также включается в РНК, однако роль этого процесса в проявлении цитотоксического действия препарата остается неизвестной.
5-Фторурацил проявляет большую токсичность в отношении пролиферирующих клеток (т. е. является препаратом, специфичным для S-фазы). Однако эффект его, вероятно, не связан с определенной стадией цикла. Для восстановления клеток от действия 5-ФУ необходим синтез TS и нормального субстрата дезоксиуридинмонофосфата.
Всасывание 5-ФУ через кишечник носит непостоянный характер, и поэтому обычно препарат вводят внутривенно. Лекарство быстро выводится из плазмы крови (период полувыведения составляет 15 мин). Гораздо более высокие концентрации препарата в плазме создаются при быстром внутривенном его введении, чем при непрерывной инфузии.
При болюсном введении токсичность 5-ФУ увеличивается. Препарат хорошо проникает в CSF. Известно много схем как его изолированного введения, так и совместно с фолиновой кислотой в промежуточных и в очень больших дозах. В период между 10-м и 15-м днями после начала курса приема препарата часто происходит подавление миелопоэза. Если у больного наблюдается расстройство функции печени, то следует соблюдать осторожность.
Для лечения больных раком толстой кишки с метастазами в печень применяли инфузию 5-ФУ через печеночную артерию или портальную вену. 5-Фторурацил активен при лечении аденокарциномы кишки, молочной железы и яичников, однако реакция опухоли на препарат носит нерегулярный и преходящий характер. Средство используется в схеме адъювантной терапии при лечении больных с колоректальными раками. При этом препарат назначается изолированно или в комплексе с фолиновой кислотой.
Обычно переносимость препарата хорошая, однако отмечены такие токсические эффекты, как тошнота, диарея, стоматит, алопеция, подавление миелопоэза, нарушения сердечной деятельности и мозжечковый синдром.