Онкология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Обшая онкология:
Онкология
Общие вопросы онкологии
Детская онкология
Генетика рака - опухолей
Химиотерапия опухолей
Частная онкология:
Опухоли кожи
Опухоли головы и шеи
Опухоли легких и средостения
Опухоли молочной железы
Опухоли органов ЖКТ
Опухоли мочеполовой системы
Онкогинекология
Саркомы костей и мягких тканей
Опухоли крови:
Острые лейкозы
Хронические лейкозы
Макроглобулинемии
Миелодиспластические синдромы (МДС)
Лимфомы
Рекомендуем:
Книги по онкологии
Видео по онкологии
Форум
 

Противоопухолевые препараты влияющие на передачу внешнего сигнала в клетку

Открытие системы внутриклеточной передачи внешнего сигнала обеспечило возможность разработки нового поколения противораковых препаратов. Эти препараты блокируют белковый синтез в цепочке передачи сигнала и клеточное деление. Оба процесса жизненно важны для нормальной клетки. Для передачи внешнего сигнала в клетке существует много альтернативных путей.

Поэтому действие препарата на опухоль будет зависеть от того, в какой степени в опухолевых клетках реализуется тот или иной путь его передачи.

Ростовые факторы и их рецептор. Рецепторы тирозинкиназ (RTK). Действие RTK схематически представлено на рисунке ниже. К числу лигандов, запускающих систему передачи сигнала, относятся эпителиальный ростовой фактор (EGF), трансформирующий ростовой фактор-а (TGF-а), ростовой фактор эндотелия сосудов (VEGF) и их рецепторы HER 1-4. Существует два подхода к разработке лекарственных средств:
• получение моноклональных антител, которые связываются с ростовыми факторами или с клеточными рецепторами, тем самым блокируя передачу сигнала;
• поиск соединений, способных связываться с киназой, или с критическими компонентами системы реализации сигнала. Один из наиболее удачных примеров использования моноклональных антител — разработка препарата Трастузумаб (Герцептина). Он представляет собой моноклональные антитела человека, которые блокируют HER-2. Показано, что препарат В последнее время в клиническую практику вошло несколько низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ.

Они проявляют некоторую, хотя и не абсолютную, специфичность к какой-либо определенной киназе. С-abl представляет собой цитоплазматическую тирозинкиназу, которая в результате транслокации 9;22, происходящей при хроническом миелобластном лейкозе, образует ковалентно-связанный комплекс с bcr. Функционирование комплекса bcr/abl является существенным фатором, ответственным за рост лейкозных клеток. Иматиниб представляет собой соединение, которое блокирует функции комплекса.

Препарат оказывает высокий и продолжительный противоопухолевый эффект у больных хроническим миелобластным лейкозом. Кроме того, он подавляет гиперэкспрессию c-KIT тирозинкиназы, которая происходит в клетках опухолей стромы желудочно-кишечного тракта, и используется как основное терапевтическое средство для лечения больных с этими опухолями.

Гефитиниб блокирует EGF-рецептор тирозинкиназы. Препарат проявляет активность у 10% больных с распространенным немелкоклеточным раком легкого и у 50% больных со стабилизировавшимся опухолевым процессом. Рандомизированные испытания препарата, назначаемого совместно с химиотерапевтическими средствами, не показали увеличения выживаемости больных. Гефитиниб оказывает токсическое действие на легкие (что может приводить к снижению выживаемости), вызывает кожную сыпь и диарею.

Эрлотиниб представляет собой ингибитор EGF-рецептора тирозинкиназы, который применяется перорально, и эффективен при распространенном немелкоклеточном раке легкого. В настоящее время исследуется возможность его применения в схемах комбинированой терапии этого и других видов рака. Препарат оказывает токсический эффект на роговицу и сердечную деятельность, а также вызывает появление сыпи и диарею.

Рецептор тирозинкиназы
Функционирование рецептора тирозинкиназы.
(а) Рецептор расположен на наружной, а тирозинкиназа — на внутренней стороне клеточной мембраны,
(б) Присоединение лиганда приводит к димеризации и к активации тирозинкиназы за счет ее фосфорилирования (Р).
Этот процесс приводит к активации протеинкиназы С (РКС), Ras и Р13 киназы, которые запускают процесс транскрипции и синтез ДНК.

Ингибиторы RAS в химиотерапии

Активация онкогена ras является существенным фактором злокачественного роста. До активации белки семейства ras должны модифицироваться при участии фермента фарнезилтрансферазы.
В модельных экспериментах ингибиторы этого фермента проявляют противоопухолевое действие.

Ингибиторы протеинкиназы С (РКС) в химиотерапии

Известно много изоформ этого фермента. Первым соединением, испытанным в клинике, был бриостатин. Он проявил небольшую эффективность. Основной токсический эффект препарата — развитие миалгии. В настоящее время его испытывают при комбинированном применении. Стауроспорин действует на каталитический центр РСК и на первой фазе клинических испытаний препарат проявил противоопухолевую активность.

В плазме крови это соединение и его производные связываются с кислыми гликопротеинами, что увеличивает срок его выведения из организма. В настоящее время соединения проходят испытания при совместном применении со стандартными противоопухолевыми препаратами.

Ингибиторы циклинзависимых киназ (CDKs) в химиотерапии

Циклинзависимые киназы являются важным компонентом механизма регуляции клеточного цикла. В настоящее время различные ингибиторы киназ проходят первую фазу клинических испытаний. Наиболее полно исследован флавопиридол, который оказался эффективным по отношению к различным опухолям. Токсические проявления включают миалгию и диарею. Испытываются также другие средства.

Ингибиторы металлопротеаз в химиотерапии

Металлопротеазы клеточного матрикса представляют собой секретируемые ферменты, участвующие в прохождении клеток через соединительную ткань. Они секретируются в неактивной форме и при активации расщепляются. Активность этих ферментов регулируется тканевыми ингибиторами металлопротеаз. Вероятно, эти ферменты играют важную роль в локальном росте опухолей и в их метастазировании. Наиболее полно исследованным соединением этого типа является маримистат.

На 2-й стадии испытаний этот агент предотвращал увеличение уровня опухолевых маркеров, однако при более обширных исследованиях целесообразность его применения в клинике не подтвердилась. Основным токсическим осложнением при применении маримистата является миалгия.

Цетуксимаб

- Читать далее "Ангиотоксические агенты и ингибиторы ангиогенеза для химиотерапии рака"


Оглавление темы "Химиотерапия онкологических заболеваний":
  1. Противоопухолевые препараты влияющие на передачу внешнего сигнала в клетку
  2. Ангиотоксические агенты и ингибиторы ангиогенеза для химиотерапии рака
  3. CD33, CD20, протеосомы как мишени для химиотерапии рака
  4. Аллергия на препараты химиотерапии рака - реакции гиперчувствительности
  5. Режимы проведения химиотерапии рака - амбулаторый, стационарный
  6. Рвота на препараты для химиотерапии опухоли - причины, лечение
  7. Поздние осложнения химиотерапии - бесплодие, легочный фиброз, вторичные опухоли
  8. Принципы гормональной терапии рака
  9. Методы снижения уровня гормонов в организме при лечении рака
  10. Эффективность цитокинов в лечении рака: интерфероны (ИФН), интерлейкины (ИЛ)
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта