Онкология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Обшая онкология:
Онкология
Общие вопросы онкологии
Детская онкология
Генетика рака - опухолей
Химиотерапия опухолей
Частная онкология:
Опухоли кожи
Опухоли головы и шеи
Опухоли легких и средостения
Опухоли молочной железы
Опухоли органов ЖКТ
Опухоли мочеполовой системы
Онкогинекология
Саркомы костей и мягких тканей
Опухоли крови:
Острые лейкозы
Хронические лейкозы
Макроглобулинемии
Миелодиспластические синдромы (МДС)
Лимфомы
Рекомендуем:
Книги по онкологии
Видео по онкологии
Форум
 

Опухолевые гены-супрессоры и их виды

Прямое выявление опухолевых генов-супрессоров оказалось сложнее, чем идентификация онкогенов; их существование было теоретически обосновано задолго до реального открытия. Впервые возможность подавления злокачественных свойств клетки продемонстрировал Harris, осуществив слияние злокачественных клеток с нормальными. Кроме того, злокачественная трансформация возможна при утрате частей хромосом, а внедрение в клетку нормальной хромосомы устраняет признаки малигнизации.
Эти данные свидетельствуют о рецессивном типе контроля в нормальных клетках. Опухолевый ген-супрессор схематически представлен на рисунке.

Первым из опухолевых супрессоров клонировали ген ретинобластомы RB (его дефект ведет к развитию ретинобластомы). Выявление этого гена стало следствием исследований Knudson, изучавшего эпидемиологию ретинобластомы. Большинство случаев этой опухоли спорадические, однако существуют семьи с повышенной частотой развития ретинобластомы. Knudson заметил, что в семейных случаях опухоли чаще бывают двусторонними и многоочаговыми. На основании этих данных он предложил теорию «двойного удара», носящую его имя.

Согласно этой теории, для развития ретинобластомы требуется, чтобы произошло два генетических события (мутации). У больных с наследственным заболеванием первая мутация в гене ретинобластомы (удар) наследуется от родителей. Мутации в одном аллеле недостаточно для развития болезни, но вероятность приобретения второй повышена в процессе развития глаза. Гипотеза двух мутаций, предложенная Knudson, в первую очередь относится к генам-супрессорам.

Идентификация опухолевых супрессоров в геноме оказалась сложной; эта работа потребовала применения самых разнообразных методов. Помощь в определении их локализации оказали и цитогенетические методы: благодаря известной информации о крупных делениях в локусах 13q14 и 11р13 у большинства больных с ретинобластомой и отдельных пациентов с опухолью Вильмса удалось выявить опухолевые гены-супрессоры. Утрата этих генов вызывает опухоль.

Функции опухолевых генов-супрессоров

При аденоматозном полипозе толстой кишки часто обнаруживают значительную утрату в области 5q. Это выявляется с помощью гель-электрофореза и обозначается как утрата гетерозиготности. Хотя часто встречающаяся при определенной опухоли утрата части хромосомы с высокой степенью вероятности указывает на то, что данная область играет важную роль в канцерогенезе, одного этого факта недостаточно, чтобы доказать наличие в ней опухолевого гена-супрессора.

Более точно локализовать гены-супрессоры позволили исследования сцепления генов. Меньшие по размеру области делеции идентифицируют с помощью молекулярных методов, например импульсного электрофореза в геле.

В первых работах по идентификации областей делеции использовали ДНК-пробы к специфическим областям хромосом. Если выявляли утрату аллеля, такую ситуацию обозначали утратой гетерозиготности.

Онкогены и гены-супрессоры

Если частота указанного нарушения у больных отличалась от показателя в общей популяции, это свидетельствовало о локализации в изучаемом регионе хромосомы гена-супрессора опухолевого роста. Точная его локализация может быть определена с помощью различных маркеров. Затем строится генетическая карта области и проводится секвенирование для выявления отдельных генов.

Таким образом, например, на длинном плече хромосомы 10 обнаружили опухолевый супрессор, связанный с развитием рака эндометрия (РЭ). Обнаруженных участков делеций на хромосомах значительно больше, чем идентифицированных генов-супрессоров.

Нарушения опухолевого гена-супрессора ТР53 сопровождаются развитием многих злокачественных новообразований. Этот ген был открыт при исследовании утраты гетерозиготности. По всей видимости, это лишь «верхушка айсберга», т. к. по мере накопления знаний в области генетики опухолевых клеток и в связи с завершением проекта «Геном человека» будут открыты и другие гены-супрессоры.

Интересно заметить, что мутации в онкогенах ведут к приобретению клеткой новых функций, усилению ее пролиферативной активности и снижению дифференцировки. Эти мутации онкогенов не передаются по наследству. В противоположность этому инактивация гена-супрессора ведет к утрате какой-либо функции и происходит вследствие мутации сначала в одном аллеле, а затем — в другом. Эта утрата функции ведет к нарушению контроля над клеткой и неконтролируемому ее росту. Опухолевые супрессоры обычно рецессивные, и их мутации могут передаваться по наследству.
Сравнение онкогенов и генов-супрессоров, наиболее важные гены супрессоры перечислены в таблицах.

Опухолевые гены-супрессоры
*Локализация на хромосоме

- Читать далее "Апоптоз - функции, механизмы"


Оглавление темы "Онкогенез":
  1. Замена нуклеотидов и точечные мутации при раке
  2. Крупные делеции при раке
  3. Инсерции как причина рака
  4. Дупликации как причина рака
  5. Инверсии и транслокации генов как причина рака
  6. Эпигенетические нарушения как причина рака
  7. Геномный импринтинг как причина рака
  8. Онкогены и их функциональная классификация
  9. Опухолевые гены-супрессоры и их виды
  10. Апоптоз - функции, механизмы
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта