Онкология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Обшая онкология:
Онкология
Общие вопросы онкологии
Детская онкология
Генетика рака - опухолей
Химиотерапия опухолей
Частная онкология:
Опухоли кожи
Опухоли головы и шеи
Опухоли легких и средостения
Опухоли молочной железы
Опухоли органов ЖКТ
Опухоли мочеполовой системы
Онкогинекология
Саркомы костей и мягких тканей
Опухоли крови:
Острые лейкозы
Хронические лейкозы
Макроглобулинемии
Миелодиспластические синдромы (МДС)
Лимфомы
Рекомендуем:
Книги по онкологии
Видео по онкологии
Форум
 

Онкогены и их функциональная классификация

За последние 25 лет произошел существенный прогресс в нашем понимании молекулярных механизмов развития злокачественных опухолей. Идентифицировано три типа генов, нарушения в которых приводят к раку: доминантные трансформирующие, или онкогены; рецессивные трансформирующие, или опухолевые супрессоры; гены, ответственные за репарацию ДНК. Многие онкогены были впервые выделены как формы протоонкогенов онкогенных РНК-содержащих вирусов.

На протяжении многих лет известно, что вирусы способны вызывать злокачественные опухоли у животных. Это наблюдение послужило стимулом к обширным исследованиям, направленным на выявление генов, которые вызывают рак и переносятся вирусами, и генов человека, повреждающихся при развитии злокачественных опухолей. В итоге обнаружили удивительный факт, что гены, вовлеченные в канцерогенез, часто представляют собой измененные формы вирусных генов.

Вероятно, эти гены были приобретены в процессе инфицирования животного вирусом, а затем переданы другим организмам. В других случаях вирусы активируют гены клеток хозяина, которые в норме не экспрессированы. Эти активированные «пиратским нападением» гены, обозначаемые протоонкогенами, обычно кодируют белки, стимулирующие клеточное деление, например мембранные рецепторы ростовых факторов. При связывании ростовых факторов с рецептором запускается внутриклеточный каскад событий, ведущий в итоге к делению клетки.

Другие протоонкогены кодируют внутриклеточные белки, ответственные за усиление митогенного сигнала; третьи — кодируют белки, вовлеченные в контроль клеточного деления и находящиеся под контролем ядра. Такие онкогены могут быть активированы посредством нескольких механизмов: возможна амплификация гена и активация его копий; в редких случаях наблюдается траислокация гена на другую хромосому, где он попадает под контроль чужого промотора и стимулирует неконтролируемый рост. Три группы онкогенов находятся под разным контролем.

Схема функции онкогенов

Первая группа включает пептидные факторы роста и их рецепторы, как, например, эпидермальный или тромбоцитарный.

Эти пептиды служат скорее костимуляторами опухолевого роста, чем факторами, непосредственно инициирующими опухолевую трансформацию. По мере расшифровки механизмов, стимулирующих опухолевую прогрессию, все более реальной становится молекулярно-нацеленная (таргетная) терапия, направленная непосредственно против продуктов этих генов или против белков, активируемых ростовыми факторами. Так разработаны препараты:
1) трастузумаб (Герцептин) — моноклональные антитела, блокирующие Her-2/neu;
2) иматиниба мезилат (Гливек) — препарат, частично блокирующий активность c-kit, BCR-ABL и некоторых других тирозинкиназ;
3) цетуксимаб (Эрбитукс) — моноклональные антитела, связывающиеся с рецептором эпидермального фактора роста;
4) гефитиниб (Пресса) — низкомолекулярный ингибитор некоторых изоформ рецептора эпидермалыюго фактора роста.

Онкогены человека

Другой класс онкогенов происходит из немембранных внеядерных факторов роста, передающих каскадные сигналы внутри клетки. К ним относятся G-белки и белки семейства ras. Наконец, некоторые онкогены кодируют ядерные регуляторные белки, например myc. Схематическое изображение функций онкогенов представлено на рисунке.

Открытие человеческих аналогов вирусных генов привело к формулировке многообещающей гипотезы, согласно которой злокачественные опухоли человека, включая большинство невирусной этиологии, могут возникать вследствие мутаций, превращающих полезные протоонкогены в опасные онкогены. В подтверждение этой гипотезы показано, что повреждение даже одного аллеля таких протоонкогенов достаточно для злокачественной трансформации некоторых клеток in vitro. Подобные доминантные мутации ведут к гиперэкспрессии нормального гена и, следовательно, гиперпродукции нормального белка или же к синтезу его аберрантной формы, обладающей повышенной активностью.

В любом случае результатом оказывается усиление стимулирующих сигналов внутри клетки, даже в отсутствие стимулирующих воздействий извне.

Парадоксально, но первым ключом к выявлению некоторых онкогенов стало исследование РНК-содержащих онкогенных вирусов животных, не вызывающих опухолей у человека. Эти ретровирусы, инфицирующие кур, грызунов, кошек и обезьян, оказались крайне высокоонкогенными: развитие опухоли часто наблюдали уже при первом контакте. У одного из вирусов этой группы, вируса саркомы кур Рауса, выявлен ген, ответственный за злокачественное перерождение инфицированных клеток. Этот тип трансформирующих онкогенов был назван вирусным онкогеном.

Единственный онкоген вируса саркомы Рауса, проникая в клетки кур, способен нарушать и перестраивать их метаболизм, направляя его по пути злокачественной трансформации.

Передача сигналов в клетке

В 1976 г. Varmus и Bishop показали, что онкоген вируса саркомы Рауса в действительности вовсе не есть вирусный ген, а происходит от предсуществовавшего клеточного гена, захваченного предком вируса саркомы Рауса. Однажды встроив его в свой геном, вирус далее использовал этот ген для трансформации клеток млекопитающих.

Более ранние предки вируса саркомы Рауса были способны реплицироваться в инфицированных клетках, но не могли трансформировать ее; туморогенный потенциал был приобретен после захвата нормального клеточного гена — протоонкогена. В связи с этим значение работы Varmus и Bishop гораздо больше, чем просто исследование вируса саркомы Рауса: показано существование гена в нормальном геноме клеток млекопитающих, обладающем трансформирующим потенциалом при соответствующей активации, в данном случае ретровирусом.

Информация, полученная при исследовании ретровирусов и онкогенов, существенно помогла в изучении причин злокачественных новообразований. Ретровирусы, так же как вирус саркомы Рауса, неинфекционны для человека и, соответственно, не могут активировать протоонкогены человека. Однако возможны альтернативные механизмы их активации. Эффекты, сходные с производимыми вирусом в последовательности ДНК, могут быть вызваны химическими или физическими воздействиями.

Это было подтверждено в начале 80-х годов прошлого столетия: в геноме опухолевых клеток были выявлены мутированные гены (протоонкогены). Во всех случаях причиной превращения протоонкогена в активный онкоген оказались изменения последовательности гена. Например, онкоген ras образуется из протоонкогена-предшественника в клетках рака мочевого пузыря человека вследствие замены одной пары нуклеотидных оснований; онкоген myc появляется во многих злокачественных новообразованиях в результате амплификации.

В последующем были изучены механизмы, посредством которых большинство, если не все онкогены вызывают трансформацию клеток. Это стало возможным благодаря определению путей, посредством которых клетки регулируют свой собственный рост. Рост иделение нормальной клетки вткани контролируется преимущественно ее окружением. В норме клетка редко или даже никогда не определяет скорости своего деления, а только реагирует на сигналы от окружающих клеток.

Функциональная классификация онкогенов

Эти сигналы, стимулирующие или подавляющие рост, передаются посредством ростовых факторов, выделяемых окружающими клетками. Ростовые факторы попадают в межклеточное пространство и связываются с рецепторами на поверхности клеток-мишеней. Клетки реагируют на сигналы ростовых факторов активацией механизмов синтеза клеточных структур, удвоением ДНК и делением. Нормальная клетка никогда не запускает программу роста, если она не получила внешнего сигнала. Каждая клетка обладает сложной системой, позволяющей ей получать ростовые сигналы, обрабатывать их и запускать программу деления. Эта система состоит из большого количества белков, ответственных за получение ростовых сигналов и передачу их в клетку. К этим белкам относятся:
1) рецепторы на клеточной поверхности, распознающие наличие во внеклеточном пространстве ростовых факторов и передающие сигнал во внутриклеточное пространство;
2) белки внутриклеточной сигнальной системы, которые активируются поверхностными рецепторами и затем передают сигнал дальше в клетку;
3) ядерные транскрипционные факторы, активирующиеся в ответ на сигнал, переданный белками внутриклеточной сигнальной системы, и, в свою очередь, активирующие широкий спектр клеточных генов.

Активирующиеся гены руководят программой роста клетки; именно эти гены определяют те события, которые вместе взятые приведут к делению клетки. Протоонкогены кодируют многие белки в этой сложной сигнальной системе, позволяющей нормальной клетке отвечать на экзогенные ростовые факторы. Белки онкогенов участвуют в сигнальной системе, отбирая ее неправильно функционирующие версии нормальных компонентов, и вызывают ее постоянную стимуляцию в отсутствие внешних ростовых сигналов. В результате клетка постоянно растет, даже если окружающая среда не содержит каких-либо факторов, в норме необходимых для клеточного роста.

Некоторые исследователи указывают, что в злокачественной клетке должны присутствовать как минимум две мутации в протоонкогенах, причем только строго определенные мутации могут вызывать злокачественную трансформацию. Это связано с тем, что отдельные онкогены, даже если они служат важными регуляторами клеточного метаболизма, сами по себе не способны индуцировать злокачественное новообразование. Данная точка зрения подтверждается выявлением в опухолевых клетках более 10 различных онкогенов. Однако при тщательном исследовании ожидаемые нарушения обнаруживают лишь примерно в 20 % опухолей.

Ни одна опухоль не несет ни одной пары сочетанных нарушений из выявляемых в культивируемых линиях злокачественных клеток. Предполагается также, что врожденные мутации, ответственные за предрасположенность людей к раку, не есть онкогены. Это объясняется существованием рецессивных антионкогенов, получивших название генов-супрессоров, тоже играющих крайне важную роль в развитии опухолей.

- Читать далее "Опухолевые гены-супрессоры и их виды"


Оглавление темы "Онкогенез":
  1. Замена нуклеотидов и точечные мутации при раке
  2. Крупные делеции при раке
  3. Инсерции как причина рака
  4. Дупликации как причина рака
  5. Инверсии и транслокации генов как причина рака
  6. Эпигенетические нарушения как причина рака
  7. Геномный импринтинг как причина рака
  8. Онкогены и их функциональная классификация
  9. Опухолевые гены-супрессоры и их виды
  10. Апоптоз - функции, механизмы
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта