Принципы оценки результатов рандоминизированных исследований в онкологии
При анализе рандомизированных исследований очень важно критически подходить к сообщениям о впечатляющих результатах, вне зависимости от того, какие бы авторитетные исследователи или научные центры их ни проводили. Оценивая реультаты исследований, особое внимание следует уделять следующим вопросам:
1. Не имеем ли мы дело с ложноположителъными результатами (ошибка 1 типа) или с ложноотрицательными результатами (ошибка 2 типа). Ложноположительные результаты встречаются довольно редко. В исследованиях гораздо чаще получают ложноотрицательные результаты, но их публикация в печати затруднена тем, что многие редакторы научных журналов предпочитают принимать работы с «позитивной» окраской. Как бы то ни было, следует оценить согласование результатов данного исследования с другими работами по схожей тематике.
2. Являлось ли проводимое исследование действительно рандомизированным? Авторы нередко заявляют, что их наблюдения проводились над случайными выборками пациентов, хотя при ближайшем рассмотрении это оказывается не соответствующим действительности. При целенаправленной выборке пациентов для исследований результаты клинических испытаний почти всегда считаются недостоверными.
3. Были ли у какой-нибудь группы пациентов особенно впечатляющие результаты лечения? Это очень существенный вопрос. Он позволяет выделить конкретные процедуры из общего лечебного процесса, которые могут в дальнейшем стать предметом более интенсивного исследования. К сожалению, в рамках одного исследования очень трудно зафиксировать различные подгруппы больных, по-разному отвечающих на лечение, если только это не широкомасштабные испытания, проводимые с тысячами пациентов.
4. Все ли проходившие лечение пациенты были включены в анализ результатов? Если не все, то почему? Иногда данные по части пациентов не включают в финальный отчет. При анализе результатов об этом следует постоянно помнить, особенно если мы имеем дело с большими группами испытуемых. Одна из причин исключения части наблюдений из конечной статистики это смерть ряда пациентов до окончания полного курса лечения.
Такая практика приводит к кажущемуся значительному увеличению общей эффективности лечения, так как из ее статистики исключаются неудачные случаи на ранних этапах наблюдения. Эта ошибка очень распространена в клинической практике, а в результате нее под сомнение ставятся все результаты наблюдений.
5. Достаточно ли долго велись наблюдения, чтобы в них были зафиксированы все события, связанные с течением болезни (в том числе смертность и ремиссия)? Как определяются доверительные интервалы для выявления достоверно значимой разницы в эффективности разных способов лечения? Считается, что 95%-й уровень доверительности при сравнении двух способов лечения более информативен для оценок, чем сравнение экспериментальных значений Р.
Сравнение эффективности лечений типов А и Б, где темная линия I означает эквивалентность этих двух типов.
Кривые представлены с 95% доверительным интервалом. Каждая горизонтальная линия на графике отмечает 20% порог относительной разницы эффективности для этих двух типов лечения.
Видно, что 30%-с улучшение эффективности лечения Б по сравнению с лечением А может быть выявлено, если только испытания проводятся до регистрации 300 и более смертных случаев.
Для выявления разницы в 5-10% требуются исследования с отслеживанием нескольких тысяч смертных случаев.
Значение Р отражает уровень статистической значимости. На практике врачам необходимо уметь определять степень расхождения доверительных интервалов для различных групп результатов. Например, если доверительный интервал для двух уровней выживаемости у больных, получавших два разных типа лечения, лежит в пределах от -4 до +15% (со средним значением в 7%), это существенно отличается от другой группы наблюдений, где соответствующий интервал укладывается в разницу от +4% до +20%, со средней точкой в 11%.
Хотя и в том и в другом случае наблюдаются статистически значимые отличия в способах лечения, в последнем случае разница более существенна и эффективность сравниваемого лечения выше хотя бы потому, что доверительные интервалы не захватывают нулевые значения — точку эквивалентности.
Вызывают сомнения и ряд новых положений в практике обсчета клинических испытаний, в частности введение так называемой «финишной черты», как ее понимает Комитет по мониторингу сбора данных в здравоохранении. Эта концепция подразумевает использование набора статистических методов, направленных на обнаружения различий в выживаемости уже на ранних этапах клинических испытаний.
Изначально внедрение данной концепции предполагалось для предотвращения досрочного прерывания клинических испытаний, если эффективность нового лечения обнаруживалась уже на ранних этапах. К сожалению, эти рекомендации часто понимают очень буквально, и многие испытания прерываются сразу после обнаружения положительного эффекта нового лечения. При этом часто остаются невыясненными все аспекты нового эффекта, так как не происходит полного сбора данных о дальнейшем течении исследуемого заболевания.
Такая практика оставляет за бортом основную цель любого клинического испытания: предоставление достоверных доказательств именно клинической эффективности вновь предложенного способа лечения. Характер и величина вновь обнаруженного лечебного эффекта должны быть исследованы с максимально возможной тщательностью, а для этого всегда необходимы долгосрочные наблюдения за большим количеством больных.
