За последние 30 лет произошла значительная эволюция методов лечения рака эндометрия (РЭ), особенно при его I стадии. История методов лечения данной нозологии уходит своими корнями в прошлый век. Параллельно со всеобщим признанием метода хирургического определения стадии предоперационная ЛТ как стандарт лечения теряет свою роль.
Хирургическое стадирование позволяет идентифицировать истинную степень распространенности онкологического процесса, а следовательно, истинную стадию рака эндометрия (РЭ). На основании результатов исследований, в которых стадии определяли хирургическим методом, установлено, что приблизительно у 25 % больных с I клинической стадией заболевание распространяется за пределы матки, а у многих пациенток со II клинической стадией перехода процесса на шейку матки не наблюдается.
Позднее было накоплено значительное количество данных о возникновении рецидивов во влагалище и выживаемости больных раком эндометрия (РЭ) после хирургического лечения и комбинированной терапии, включающей предоперационную брахитерапию и операцию. Кроме того, проанализированы данные о степени дифференцировки опухоли и глубине инвазии в миометрий. Установлено, что у больных, получивших пред- или послеоперационную ЛТ, частота рецидивов в области культи влагалища была ниже, хотя особых отличий при высоко- (G1) и умеренно дифференцированных (G2) опухолях не выявлено.
Рецидивы в культе влагалища не влияли на выживаемость. Показатели выживаемости после хирургического лечения и комбинированной терапии (ЛТ + операция), особенно при умеренно и высокодифференцированных опухолях, были одинаковыми. Выживаемость больных с низкодифференцированными аденокарциномами после комбинированного лечения была несколько лучше, чем после хирургического. Однако в большинстве исследований статистически значимые различия между этими группами пациенток не обнаружены.
Роль предоперационной ЛТ у больных раком эндометрия (РЭ) освещена в работах нескольких авторов. В исследовании из Германии de Waal и Lochmuller сравнили результаты лечения при I и II стадиях РЭ после комбинированной терапии (предоперационная внутриполостная ЛТ + операция) и только хирургического лечения. Никаких различий между показателями 5-летней выживаемости, частотой возникновения влагалищных, пристеночных тазовых и отдаленных метастазов обнаружено не было. По мнению авторов, предоперационная ЛТ не дает дополнительных преимуществ при лечении РЭ.
Большинство специалистов, даже сторонники предоперационной ЛТ, соглашаются с тем, что в случае высокодифференцированной (G1) опухоли I стадии методом выбора должна быть абдоминальная гистерэктомия с двусторонней аднексэктомией. При наличии массивного процесса в пределах матки или обнаружении метастазов назначают ЛТ, XT и прогестины. В настоящее время не разработаны эффективные схемы лечения умеренно и низкодифференцированного РЭ, о чем свидетельствуют многочисленные предложения применять различные варианты терапии. Некоторые авторы предпочитают проводить предоперационную внутриполостную ЛТ с тампонированием по Heyman и влагалищными овоидами либо с применением тандема и овоидов, если матка небольшого размера.
Абдоминальную гистерэктомию с двусторонней аднексэктомией проводят через 6 нед. Underwood и соавт. рекомендуют выполнять экстирпацию матки сразу после завершения брахитерапии. При наличии глубокой инвазии в миометрий или метастазов применяют ДЛТ в суммарной дозе 40—50 Гр на соответствующие области. Underwood и соавт. показали, что глубину инвазии лучше определять путем измерения толщины миометрия, не затронутого опухолевым процессом, т. е. по направлению от серозной оболочки внутрь до границы опухоли. Если величина этого параметра менее 5 мм, риск рецидивирования высокий, поэтому рекомендуют проводить послеоперационную ДЛТ в суммарной дозе 40—50 Гр на область таза.
При толщине непораженного миометрия от серозной оболочки более 10 мм лечение может быть ограничено только хирургическим вмешательством. Тактика лечения больных со свободной от инвазии толщиной миометрия, измеряемой от серозы, равной 5—10 мм, в настоящее время окончательно не определена, хотя в этих случаях рецидивы возникают чаще, чем при толщине этой зоны более 10 мм.
Bond опубликовал результаты лечения 1703 больных с аденокарциномами эндометрия Iа и Ib стадий, которым провели только хирургическое или комбинированное (операция + послеоперационное облучение влагалища) лечение; объем операции — гистерэктомия с двусторонней аднексэктомией. В группе комбинированной терапии выявлено меньше рецидивов во влагалище по сравнению с хирургической группой (0 vs 3,4 % при неинвазивных опухолях эндометрия и 4,3 vs 8,3 % — при инвазивных).
Влагалище было первым очагом рецидивирования заболевания только у 3,4 % больных; пациенток с рецидивами в области таза или отдаленными метастазами было в 4 раза больше. По мнению Bond, послеоперационное облучение влагалища эффективно в небольшом проценте случаев и не влияет на выживаемость и частоту возникновения как рецидивов в области таза, так и отдаленных метастазов независимо от гистологического типа опухоли. Поэтому он не рекомендует этот вид лечения в качестве стандартной методики. Chen, выполнив небольшое исследование, включившее 32 больных РЭ I стадии с глубокой инвазией в миометрий или низкодифференцированными аденокарциномами (G3), обнаружил, что в 18 случаях процесс не выходил за пределы матки. Никому из этих 18 женщин послеоперационную ЛТ не проводили, и все они прожили более 5 лет.
Из 14 больных с распространением заболевания за пределы матки, которым провели послеоперационное облучение, выжило только 4. По мнению автора, для больных с I стадией РЭ, установленной хирургическим методом, даже при наличии прогностически неблагоприятных факторов хирургическое лечение без адъювантной терапии можно признать радикальным.
Elliott и соавт. (Австралия) суммировали результаты лечения 811 и 116 больных с клинически установленными I и II стадиями РЭ соответственно. Все эти случаи представляли архивный материал за 25-летний период существования лечебного учреждения. По мнению авторов, послеоперационное облучение всего влагалища, но не одной культи уменьшает вероятность возникновения рецидивов. Было выявлено 40 (4,3 %) случаев влагалищных рецидивов. К сожалению, на протяжении многих лет врачи применяли различные методы лечения указанной патологии: простые и радикальные гистерэктомии, ЛТ на область всего влагалища или только его культю, ДЛТ использовали в различных комбинациях. У больных с низким риском (клиническая I стадия, умеренно и высокодифференцированные опухоли с инвазией на 1/3 миометрия) рецидивы в области культи возникли в 2,5, 2,5 и 0% случаев после оперативного вмешательства, операции с облучением культи влагалища и операции с облучением всего влагалища соответственно. В группе низкого риска было 53 % всех пациенток.
По результатам многофакторного анализа эффективным признано только облучение всего влагалища; однако почти у 9 % пациенток возникали осложнения. Благодаря широкому внедрению метода хирургического стадирования при РЭ стали чаще использовать послеоперационную ДЛТ при метастатическом поражении тазовых и парааортальных лимфоузлов. Polish и соавт. облучали парааортальные лимфоузлы у 48 больных с клиническими или морфологическими признаками метастатического поражения. У пациенток, у которых стадии заболевания установлены хирургическим методом, 5-летняя выживаемость составила 67, 47 и 43 % при вовлечении тазовых, парааортальных и обеих групп лимфоузлов соответственно. Общая выживаемость для всех больных равнялась 52 %, при этом в 88 % случаев рецидивы рака локализовались за пределами зон облучения. Показатель смертности находился на допустимом уровне. Другие авторы, участвовавшие в исследованиях GOG по хирургическому стадированию РЭ и осуществлявшие дальнейшее наблюдение за больными, получили аналогичные результаты.
У пациенток с метастазами в лимфоузлах после хирургического лечения наблюдался длительный безрецидивный период. Однако большинство исследователей сегодня выступают за применение послеоперационной ЛТ в случаях метастатического поражения лимфоузлов. Данные об улучшении выживаемости после тщательной лимфаденэктомии еще не представлены.
Kadar и соавт. ретроспективно провели анализ лечения 262 больных раком эндометрия (РЭ) с хирургически установленными стадиями. Степень дифференцировки опухоли, глубина инвазии в миометрий, наличие опухолевых клеток в просветах сосудов, переход процесса на шейку матки, стадия РЭ по классификации FIGO и возраст пациентки были независимыми прогностическими факторами. У больных с наличием одного неблагоприятного фактора или их отсутствием ЛТ не влияла на процент возникновения рецидивов и общую выживаемость. Уровень 5-летней выживаемости у этих женщин достигал 97 %. К сожалению, прогноз для большинства больных с 3 или 4 неблагоприятными факторами риска был плохим, несмотря на проведенную ЛТ. Напрашивается вопрос, способна ли адъювантная терапия улучшить выживаемость, если 5-летний показатель в этой группе больных составил всего 17 % при условии, что 5 из 6 пациенток получили ЛТ.
В следующей группе пациенток, имевших два фактора риска, 24 из 28 получили ЛТ на область таза с надеждой на улучшение выживаемости, однако статистически значимый результат достигнут не был.
К настоящему времени проведено 3 проспективных рандомизированных исследования, в которых изучали эффективность послеоперационной ДЛТ у больных РЭ. Onsrud, Kolstad и Normann провели исследование двух групп пациенток с РЭ I стадии: в первой группе больные после операции получали брахитерапию, во второй — брахитерапию + ДЛТ. Авторы не обнаружили различий в показателях выживаемости между двумя группами пациенток. 5-летняя выживаемость больных, получивших комбинированное лечение (вторая группа), и тех, у кого лечение ограничилось только брахитерапией, составила 88 и 90 % соответственно.
При сравнении показателей выживаемости и частоты возникновения рецидивов с учетом степени дифферен-цировки опухоли, а также инвазии в миометрий различия не обнаружены. У больных, получивших ДЛТ, выявлено меньше рецидивов в области таза, но больше отдаленных рецидивов. У тех, кто не получал ДЛТ, а только брахитерапию, количество местных рецидивов было значительно больше.
Creutzberg (клиническое исследование PORTEC, Нидерланды) идентифицировал 714 больных с I стадией РЭ, у которых были высокодифференцированные (G1) опухоли с инвазией в миометрий более 50% его толщины, умеренно дифференцированные (G2) с любой глубиной инвазии и низкодифференцированные (G3) с инвазией миометрия менее 50%. Хирургическое стадирование не было обязательным критерием включения в исследование. Пациенток рандомизировали в группу получающих послеоперационную ДЛТ либо контрольную группу наблюдения. Среди 654 больных, находившихся под постоянным наблюдением, местные и регионарные рецидивы встречались реже в группе ЛТ (4 vs 14%), чем в группе контроля, а 5-летняя выживаемость была сопоставимой — 81 и 85 % соответственно.
Эксперты GOG провели клиническое исследование III фазы, в котором сравнивалась эффективность хирургического лечения с комбинированным (операция + ДЛТ на область таза) у пациенток с аденокарциномами эндометрия промежуточного риска. В исследование были включены больные с различной глубиной инвазии в миометрий, любой степенью дифференцировки и без признаков метастазирования в лимфоузлы (стадии Ib, Ic, IIа и IIb). Всем проведено хирургическое стадирование заболевания с гистологическим исследованием лимфоузлов. К подгруппе высокого риска относили:
1) опухоли G2—G3 с поражением лимфатических сосудов и наружной трети миометрия;
2) возраст 50 лет или старше при наличии любых двух перечисленных факторов;
3) возраст более 70 плюс любой из перечисленных выше факторов.
Все остальные больные были отнесены к подгруппе низкого риска. ЛТ не назначили 202 женщинам; 190 получили ДЛТ на область таза. Средняя продолжительность наблюдения составила 69 мес. В итоге в группе не получавших ДЛТ рецидивы наблюдались в 15,3 % случаев по сравнению с 6—8 % в группе пациенток, подвергшихся облучению (р = 0,007). Местные рецидивы выявлены в 8,9 и 1,6% случаев соответственно. Общая выживаемость через 48 мес. составляла 86 и 92 % соответственно; при чиной смерти в 50 % случаев и более в обеих группах были сопутствующие заболевания. Летальные исходы, обусловленные основным заболеванием, составляли 8,4 и 7,9% в группе не получавших и получавших ДЛТ.
Побочные осложнения III и IV степени составили 4,9 и 14% соответственно. Из 13 женщин из группы не получавших ДЛТ, у которых появились рецидивы в области влагалища, 12 назначили ЛТ, из них 5 умерли вследствие прогрессирования заболевания.
В таблице представлены результаты исследований эффективности послеоперационной ЛТ при ранних стадиях РЭ.
В крупном исследовании GOG у 6 % больных РЭ с I клинической стадией было выявлено распространение заболевания в пределах брюшной полости. По мнению Chen, в качестве стандартной процедуры во время хирургических вмешательств по поводу РЭ необходимо выполнять биопсию сальника. Из 84 пациенток с клинически установленным РЭ I стадии у 7 (8,3 %) обнаружены метастазы в сальнике, причем в 5 случаях они были выявлены только при микроскопическом исследовании. Следует помнить, что серозно-папиллярный РЭ часто метастазирует в сальник. Поэтому биопсия сальника оправдана у больных из группы высокого риска. В нескольких исследованиях авторы рекомендуют выполнять влагалищную гистерэктомию при РЭ у тщательно отобранных пациенток с высоким риском хирургических осложнений и избыточной массой тела. Показатели выживаемости аналогичны таковым при абдоминальном доступе. Lelle и соавт. собрали информацию о 60 больных из 2 лечебных учреждений за последние 30 лет. Этим пациенткам были проведены влагалищные гистерэктомии. 5-летняя выживаемость превышала 90%.
У 2/3 пациенток были высокодифференцированные аденокарциномы, у 41 % — отсутствовала инвазия в миометрий. У многих из этих больных перед операцией не был установлен диагноз гиперплазии эндометрия или РЭ. Эти факты представляют частую проблему всех исследований, в которых в качестве хирургического метода лечения при РЭ использовали влагалищную гистерэктомию.
Выживаемость в зависимости от того, выполнена тазовая лимфаденэктомия или нет, и группы риска: низкого (р = 0,026) и высокого (р = 0,0006)
