Индукция и консолидация ремиссии при острой лейкемии. Существует риск смертельного исхода в первые несколько недель индукционной терапии. Этот риск можно свести к минимуму поддерживающими мероприятиями в процессе проведения химиотерапии или перед ее началом. Необходимо корректировать анемию.
Если почки увеличены или повышается уровень креатинина, то сильно возрастает риск возникновения синдрома лизиса опухоли. Необходимо принять меры для предотвращения и лечения этих осложнений. В более тяжелых случаях, таких как В-клеточная ОЛЛ и ОМЛ, может оказаться необходимой терапия, направленная на поддержание уровня тромбоцитов.
Инфекции необходимо выявлять на ранних стадиях и принимать решительные меры (см. также острая лейкемия у взрослых, поддерживающая терапия). Обычно гематологическая и клиническая ремиссия при ОЛЛ достигается использованием винкристина, преднизолона и L-аспарагиназы. В период индукции необходимы усиленная гидратация, аллопуринол и лекарства, понижающие кислотность мочи.
При таких мероприятиях обычно до 95% пациентов достигает состояния ремиссии в течение трех недель. У детей с В-клеточной ОЛЛ и в случае других плохих прогнозов эти стандартные приемы терапии не дают эффекта. Необходимы более интенсивные процедуры с использованием циклофосфамида, цитозинарабинозида, антрациклинов и метотрексата.
При ОМЛ ремиссия индуцируется цитозином и даунорбуцином. Новейшими исследованиями была дана оценка использованию дополнительных препаратов, таких как тиогуанин и этопозид. Миелосупрессия намного более выражена при использовании этих препаратов и необходима привычная поддерживающая терапия.
Полной или частичной ремиссии при ОЛЛ достигают интенсификацией лечения с использованием аспарагиназы, антрациклина (даунорбуцина, доксорбуцина), цитозинарабинозида и циклофосфамида. Метотрексат в высоких дозах увеличивает продолжительность ремиссии. Эти лекарства являются миелосупрессорами, но на данной стадии костный мозг восстанавливается вслед за гибелью большинства популяций лейкемических клеток.
Интенсификация при ОМЛ ставит большую проблему в лечении. Результат стандартной интенсивной химиотерапии улучшается в тех случаях, когда удачно проведена аллогенная трансплантация. Для многих детей трудно подобрать доноров, остается единственная возможность использовать подходящего неродственного донора для пациентов с высоким риском рецидива после достигнутой ремиссии, в таких случаях как моносомия 7 или аутологичная ТКМ (обычно назначаемая после нескольких циклов интенсивной стандартной терапии). В настоящее время эти различные подходы изучаются.
Поддерживающая терапия при детской лимфобластиой лейкемии
Продолжительность «поддерживающей» химиотерапии не может быть установлена. При более интенсивных мероприятиях индукции и консолидации представляется возможным снижение длительности поддерживающей терапии. Широко используют лекарства, такие как 6-меркаптопурин и метотрексат, часто в сочетании с винкристином и преднизолоном. В случаях плохих прогнозов используют более жесткие режимы, например лучевую терапию.
В конце курса лечения берут биопсию яичников (если профилактическое облучение не применяли) для определения латентного заболевания. Рецидивы, в некоторых случаях возникающие через год после лечения, прекращаются. Тиогуанин не используют при поддерживающей терапии, поскольку его длительное применение повышает риск возникновения спленомегалии и портальной гипертензии из-за закупорки протоков печени (без цирроза).
Профилактика заболеваний центральной нервной системы
Важность профилактики нарушений со стороны ЦНС была продемонстрирована в начале 1970-х годов. До этого времени инфильтрация мозговых оболочек лейкемическими клетками являлась причиной возникающих рецидивов в половине всех случаев. Лимфобласты проникают в мозговые оболочки диффузно и распространяются до оболочек спинного мозга и черепно-мозговых нервов.
Клиническая картина совпадает с симптомами внутричерепного давления: головная боль, тошнота, рвота, ригидность шеи и папилоидема. Могут возникать судороги, часто развивается паралич черепных нервов (частично VII , VI и III), что является первыми симптомами. Диагностируют по наличию лейкемических бластов в люмбальном пунктате. Риск механических повреждений при люмбальной пункции невелик.
Профилактика в значительной мере уменьшает частоту рецидивов со стороны нервной системы. В настоящее время обычный режим включает в себя черепное облучение (18 Гр в 8-10 фракциях в течение 2 недель) и интратекальное введение метотрексата (10 мг/см2 4 раза в период облучения). Однако отдаленные последствия облучения ЦНС заставляют искать способы избежать профилактического облучения.
Результаты непросто интерпретировать. Кажется, что для «типичного риска» (WBC ниже 50 х 109/л) интратекальное введение метотрексата является адекватной профилактической мерой, а облучение ЦНС необходимо в случаях повышенного риска. Непонятно, как дополнительные лекарства (такие как цитозинарабинозид) способствуют улучшению состояния.
В случае установленных поражений ЦНС (которые сейчас возникают в 5-10% случаев) применяют интратекальное введение метотрексата дважды в неделю вместе с черепным облучением в более высоких дозах (24 Гр в течение 2-3 недель) и вместе (или с последующим) облучением спинного мозга. В постоянном контроле состояния ЦНС, однако, нет необходимости. Пациентам, которые устойчивы к метотрексату, необходимо интратекальное введение цитозинарабинозида.
Профилактика и лечение тестикулярных нарушений
Рецидив заболеваний яичек происходит часто. Это одна из причин худшего прогноза для мальчиков при ОЛЛ. Частота тестикулярных рецидивов может быть снижена в режимах, использующих высокую дозу метотрексата. Это происходит у 25% мальчиков пубертатного возраста, но менее распространено у более взрослых детей. Рецидив клинически может проявляться не всегда видимой первичной припухлостью, которая позднее иногда затвердевает.
Возникает обычно в обоих яичках, тестикулярная биопсия выявляет претубулярную лейкемическую инфильтрацию. В лечении применяют облучение яичек обычно в дозах порядка 24 Гр в течение 2-3 недель. Необходимость профилактического облучения до сих пор не выяснена.
Лечение рецидивов острой лейкемии у ребенка
Если рецидив у детей возникает при поддерживающей терапии или через год после прекращения лечения, прогноз плохой и необходима ТКМ. Поздние рецидивы купируются с помощью режимов интенсивной терапии и достигаемые ремиссии достаточно устойчивы, хотя и не в каждом случае, однако необходимость ТКМ может рассматриваться и для этой группы больных.
Аллогенная ТКМ применялась в попытках улучшить результаты у детей с плохим прогнозом при ОЛЛ. Эта процедура не имеет достоверно показанного преимущества в выживании в сравнении с химиотерапией рецидива в группе стандартного риска при ОЛЛ.
Следующие клинические ситуации рассматривают как показания к применению аллогенной ТКМ: вторая или третья ремиссия, особенно если рецидив возник во время проведения поддерживающей терапии; случаи плохого прогноза, такие как t(4;11), острая недифференцируемая лейкемия (AUL), t(8;14) В-клеточная ОЛЛ и Ph'-положительная ОЛЛ. Такие дети могут иметь преимущества перед теми, кому ТКМ назначают после первой ремиссии.
Результаты ТКМ при первой ремиссии в группе высокого риска обнадеживают. В 55% случаев отмечают период трех лет жизни без рецидивов. В группе стандартного риска при второй ремиссии — в 65% случаев фиксируют 5-летний период жизни без рецидивов. Результаты в значительной мере зависят от факторов, используемых при отборе пациентов.
Аутологичная ТКМ или трансплантация стволовых клеток имеет, в целом, меньший успех, чем аллогенная, возможно потому, что костный мозг оказывается инфицированным, а также, потому, что некоторые высокодозовые режимы не включают в себя тотальное облучение тела (ТО). Новые лечебные режимы, включающие в себя комбинацию химиотерапии и ТО, могут дать улучшение результатов ТКМ. При аллогенной ТКМ смертность выше, чем при аутологичной, частично потому, что происходит отторжение трансплантата.
Если, несмотря на профилактику, возникают рецидивы со стороны ЦНС, можно вызвать ремиссию интратекальным введением метотрексата или краниоспинальным облучением. Метотрексат можно вводить через резервуар Оммая или Рикхама, который позволяет непосредственно доставлять лекарство в церебрально-вентрикулярную систему. Систематические рецидивы неизбежны, поэтому в дальнейшем обычно требуется систематическая терапия.
Рецидив ОМЛ является серьезным событием. При традиционной реиндукционной химиотерапии только 20% детей остается живыми в течение двух лет, поэтому предприняты попытки интенсификации процедур индукции ремиссии после первого рецидива с использованием аллогенной и аутологичной трансплантации. Представляется возможным, что хотя бы каждый третий ребенок с рецидивом ОМЛ мог быть излечен этим методом.
Прогноз острой лейкемии у ребенка
Важные прогностические признаки представлены в таблице ниже. Выживаемость среди девочек выше, чем среди мальчиков. Последствия лечения продолжают рассматриваться. Они включают в себя неврологические осложнения после облучения ЦНС и позвоночника, которые приводят к рассмотрению целесообразности уменьшения дозы облучения и использования в случаях небольшого риска.
Осложнение в виде опухоли мозга, индуцированное облучением ЦНС, наиболее распространено у детей, проявляющих полиморфизм по ферменту, детоксицирующему меркаптопурин (тиопуринметилтрансфераза), что делает их в большей степени подверженными острой токсичности и развитию вторичной ОМЛ. Эти соображения являются основными для введения адаптированных к риску стратегий лечения, которые включают известные прогностические факторы, но превносят быстрый результат и минимальные остаточные проявления болезни. Использование технологии микрозондирования может сделать возможным дальнейшее улучшение в решении задач лечения.
