Принципы рандоминизированных клинических испытаний методов лечения онкологических заболеваний - рака
Лечащие врачи и хирурги разрабатывают новые подходы к лечению онкологических заболеваний и оценивают их результаты исходя в основном из своей обширной практики. При очевидной эффективности предлагаемого способа лечения нет необходимости доказывать его важность для лечебной практики. Так, при раке молочной железы больным показана мастэктомия и не возникает вопросов в необходимости хирургического вмешательства.
Когда улучшения, вносимые в лечебный процесс, менее очевидны, необходимость оценки эффективности требует более аккуратной интерпретации результатов лечения. При том же раке молочной железы зачастую сложно оценить, что более показано больному: тотальное удаление всей молочной железы или только пораженного опухолью участка.
Учитывая разнообразие диагностических методов и лечебных подходов, все большее значение приобретает корректная оценка эффективности проводимого лечения. Например, современные высокоточные методы сканирующей компьютерной томографии позволяют обнаруживать опухоли и метастазы на ранних этапах развития болезни.
Это означает, что в статистическую оценку уровня выживаемости больных по тому или иному заболеванию существенный вклад будет вносить ранняя диагностика, а не предлагаемая методика лечения. Такие скрытые факторы могут размывать общую статистическую картину, а как следствие, вести к неправильной интерпретации результатов лечения.
В настоящее время принято считать, что единственный способ избежать двоякого толкования прогрессивности нового вида лечения, — это проведение наблюдения за случайной выборкой пролеченных данным способом больных и сравнение их с наблюдениями за случайной выборкой пациентов, лечившихся наилучшим из уже существующих способов.
Идеально было бы провести еще и сравнение со случайной выборкой пациентов, вообще не подвергавшихся лечению. При таком подходе многочисленные скрытые факторы, такие как гистологические подтипы опухолей, наличие или отсутствие метастазов, вариабельность локализации первичного очага опухоли статистически усредняются при сравнении двух групп.
Аналогично и многие факторы, способные влиять на общий прогноз течения болезни, которые были упущены при первоначальном обследовании, также случайно распределяются в группах, особенно если в обследование берутся большие группы пациентов.
При анализе различных способов лечения может оцениваться их влияние на общую выживаемость больных или на длительность безрецидивного периода. Результаты обычно представляют в виде ожидаемых кривых выживаемости или графиков, отражающих длительность безрецидивного течения болезни. При этом необходимо помнить ряд моментов.
Когда мы рассматриваем кривые ожидаемой выживаемости, следует учитывать, что не все пациенты наблюдались до полной ремиссии или до фактической смерти. Если в рассматриваемой группе отмечается наличие больных, долгое время остающихся в живых, график ожидаемой выживаемости, особенно хвостовая часть кривой, может быть не вполне достоверным.
Если результаты лечения дают широкий разброс течения заболеваний, его общая эффективность может быть оценена статистическими методами. Вообще для сравнительного анализа уровня выживаемости и длительности безрецидивного периода общепринятой практикой являются долгосрочные наблюдения за пациентами. Особенно важно вести такие наблюдения, когда уровни выживаемости в опытных и контрольных группах существенно различаются.
Существуют и другие методики наблюдений, выявляющие краткосрочные различия в течение болезни, которые могут нивелироваться в ходе дальнейшего лечебного процесса. Так разная длительность безрецидивного течения болезни у основных и контрольных групп коррелирует с увеличением времени, проходящего до повторного возникновения опухоли. К интерпретации этих данных надо подходить с осторожностью. В группе, получающей новое лечение, может отмечаться увеличение безрецидивного периода в сравнении с контрольной группой.
Однако такие улучшения могут быть обусловлены различиями в подходе лечения, а общая выживаемость опытных и контрольных групп может оказаться на примерно одинаковом уровне. Попытки внедрения новых способов лечения рака часто приводят к увеличению срока течения безрецидивного периода, однако не стоит забывать, что основной задачей все же является общее увеличение выживаемости пациентов.
Одним из распространенных методов оценки результатов лечения является анализ средней выживаемости, которая определяется как время, в течение которого 50% больных из случайной выборки пациентов остаются в живых. Такие построения могут быть достоверными, только если уровень смертности от заболевания лежит в интервале 25-75% и при рассмотрении достаточно большой выборки пациентов.
Пример такого подхода продемонстрирован на рисунке. Следует отметить, что определение среднего периода выживаемости часто может быть некорректным, так как на его значении сильно сказывается наличие в рассматриваемой группе даже одного-двух пациентов, выживших достаточно долгий срок. Таким образом, подсчет пропорции выживших в конкретный момент времени можно использовать лишь в ограниченной части аналитических исследований.
Гораздо предпочтительнее при анализе эффективности лечения использовать кривые общей выживаемости, так как они дают представление о течении болезни на протяжении всего периода клинических испытаний.
Сравнение эффективности лечений типов А и Б, где темная линия I означает эквивалентность этих двух типов.
Кривые представлены с 95% доверительным интервалом. Каждая горизонтальная линия на графике отмечает 20% порог относительной разницы эффективности для этих двух типов лечения.
Видно, что 30%-с улучшение эффективности лечения Б по сравнению с лечением А может быть выявлено, если только испытания проводятся до регистрации 300 и более смертных случаев.
Для выявления разницы в 5-10% требуются исследования с отслеживанием нескольких тысяч смертных случаев.
При проведении сравнительных клинических испытаний необходимо всегда помнить, что различия по параметрам (возможно, по одному, наиболее характерному) между основной и контрольной группами зачастую могут носить случайный характер. Поэтому всегда необходимо тщательно взвешивать оценки тех преимуществ, которые может дать новый способ лечения.
При проведении рандомизированнных клинических испытаний новых способов лечения необходимо учитывать множество факторов, каждый из которых может существенно повлиять на общие результаты проводимых исследований. При этом еще до начала исследований следует заранее знать ответы на целый ряд возникающих вопросов.
1. Можно ли вычленить единичный фактор? При исследовании той или иной гипотезы необходимо проводить клинические испытания таким образом, чтобы на каждом их этапе тестировался по возможности только один параметр. Например, нередко бывает важно ответить на вопрос, проводить данную лечебную процедуру или нет? В испытаниях всегда желательно вычленять отдельные проводимые процедуры из общего лечебного процесса, но это не всегда представляется возможным.
В то же время, в клинических испытаниях, в которых происходит множественное «перекрестное» влияние различных процедур на лечебный процесс, обычно очень трудно адекватно интерпретировать полученные результаты. Для обнаружения реальных отличий в различных способах лечения необходимо обследовать очень большие группы случайно выбранных пациентов.
2. Каких пациентов следует включать в исследуемые группы? Необходимо заранее совершенно точно определить, больных каким типом рака следует включать в тестовую группу по данному методу лечения.
3. Хорошо ли оценены все прогностические факторы? Прогноз для больных ранними стадиями мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) гораздо более благоприятен, чем на поздних этапах заболевания. Таким образом, при клинических исследованиях лечения МРЛ случайные выборки пациентов рекомендуется разбить на группы в зависимости от степени заболеваемости и проводить сравнительные оценки отдельно для каждой стадии. Такой подход является условием получения удовлетворительных результатов исследования.
В большинстве случаев исследования всегда рекомендуется проводить в отдельных группах, разбитых по основным прогностическим показателям, хотя следует помнить, что выделение слишком большого числа прогностических групп может внести путаницу в результаты исследований. Кроме того, если в исследования вовлечено достаточно большое количество больных, необходимость формирования большого числа различных прогностических групп может отсутствовать.
4. Как определить конечную точку исследований? В некоторых исследованиях оцениваются различия в выживаемости у разных групп испытуемых, другие проводятся с упором внимания на длительность безрецидивного периода, третьи оцениваются по наличию или отсутствию локальных рецидивов. Иногда исследования могут выявить увеличение средней выживаемости, что, однако, никак не сказывается на долгосрочной выживаемости пациентов.
В качестве примера можно привести исследования лечения запущенных случаев или высоко злокачественных форм рака с помощью различных цитостатических препаратов. Хотя и в опытных и в контрольных группах заболевание приводит к смерти всех пациентов, лечение может увеличить сроки выживаемости больных. В таком случае получение положительных результатов имеет большое клиническое значение, особенно если показаны его низкая токсичность и возможность достижения хотя бы частичной ремиссии.
Результаты клинических испытаний адъювантной терапии тамоксифеном при операбельном раке молочной железы. Анализ результатов наблюдений за несколькими тысячами случайно выбранных больных позволяет говорить о достоверном улучшении эффективности лечебного процесса на 4-8%.
5. Насколько достоверны будут различия исследуемого способа лечения по сравнению со стандартными процедурами? В онкологии довольно редко нововведения приводят к явно выраженному улучшению качества лечения, поэтому почти всегда клинические испытания следует оценивать с точки зрения их достоверности. Чтобы достоверно зафиксировать хотя бы 10%-е абсолютное увеличение выживаемости с уровнем значимости 0,05, необходимо провести исследования с группами численностью 160-500 пациентов в зависимости от базового уровня выживаемости при данном типе заболевания.
Для обнаружения достоверного увеличения выживаемости с 10 до 20% (удвоение уровня) требуется наблюдение за меньшим числом больных, чем в случае роста выживаемости с 40 до 50% (увеличение выживаемости на четверть от базового уровня). На рисунке показаны базовые расчеты для единичного случая. Видно, что для достоверного подтверждения небольших изменений уровня выживаемости и точной оценки лечебного эффекта требуется вести наблюдение за очень большими выборками пациентов. Так как для обнаружения даже незначительных улучшений в лечебном процессе требуется вовлечение в исследования огромного количества больных, многие клинические испытания в онкологии базируются на совместной работе различных лечебных и исследовательских учреждений. И конечно, без такого взаимного сотрудничества бывает практически невозможно организовать изучение редко встречающихся заболеваний, как, например, лейкемия или остеосаркома.
6. Даже незначительные изменения уровня выживаемости могут иметь большое клиническое значение. Случаи кардинального улучшения способов лечения в онкологии очень редки. В большинстве случаев, если неясно, чем один из способов лечения лучше другого, или когда клиническая эффективность различных подходов отличается в незначительной степени, проводятся обширные рандомизированные клинические испытания. Тем не менее и незначительные улучшения могут играть большую роль в клинической практике. При лечении рака молочной железы у женщин в постклимактерическом периоде применяется локальная терапия тамоксифеном, которая увеличивает выживаемость пациенток на 8%. Это огромный вклад в борьбу с раком, так как на 20 тыс. заболевших мы спасаем лишних 1600 жизней, при крайне низкой токсичности собственно лечения.
И наоборот, многие врачи считают, что 7%-е увеличение выживаемости при лечении цитостатиками, применяемыми в химиотерапии, слишком низкая плата за крайнюю токсичность проводимого лечения (хотя, основная масса онкологических пациентов не разделяет эту точку зрения). Только по Европе 8%-е снижение смертности от рака молочной железы означает спасение 64 тыс. жизней ежегодно. Это означает спасение большего числа больных, чем, например, при нахождении успешного способа лечения таких заболеваний, как лимфома или лейкемия.
В настоящее время все чаще возникают опасения, что мы часто переоцениваем реальную эффективность противоопухолевого лечения. Ожидать 20%-го увеличения уровня общей выживаемости по меньшей мере нереально. Скорее можно предположить, что удается добиваться 10-20% повышения относительной выживаемости (с 40%-го уровня до 44-48%), однако, чтобы зафиксировать такие улучшения, требуется проводить клинические испытания с огромным количеством пациентов.
Данное утверждение проиллюстрировано на рисунке: недостаточное количество клинических наблюдений может маскировать негативные результаты. На рисунке представлены результаты клинических испытаний по лечению рака молочной железы с применением адъювантной химиотерапии в сочетании с тамоксифеном и без него. Когда клинические испытания охватывают сравнительно небольшие группы больных, то 95%-й доверительный интервал опытной группы часто перекрывается с областью «отсутствия эффекта».
Сведение воедино множества результатов наблюдения за различными группами больных показывает достоверное снижение относительного риска на 22% (7%-е увеличение выживаемости первые пять лет, с момента начала наблюдений), и доверительный интервал результатов лечения опытной группы лежит за пределами погрешности для области отсутствия эффекта. Таким образом, чтобы зафиксировать достоверный клинический эффект хотя бы по незначительному улучшению методов лечения, необходимо проводить наблюдения за тысячами пациентов. Организация и проведение таких масштабных исследований являются одной из основных и жизненно необходимых задач в современной онкологии.
