Выбор гормонов для лечения метастазов рака молочной железы
В большинстве случаев обследования больных с локализованными опухолями врач приходит к выводу, что болезнь носит преимущественно системный характер, и метастазы разовьются позже. Обнаружение многочисленных метастазов, часто спустя годы после проведения мастэктомии, а также в течение многолетнего наблюдения за больными подтверждает этот вывод.
По данным классических исследований Бринкли и Хейбитл, общая выживаемость больных раком молочной железы через 25 лет после лечения составляет только 20%. Даже среди пациенток, которым мастэктомия была сделана своевременно («ранние» операбельные случаи), выживаемость составляет лишь 30%.
Обычно появление метастазов приводит к смертельному исходу в пределах трех лет, хотя в случаях, когда лечение оказывается эффективным, пациентки могут жить дольше. Вероятность метастазирования опухоли сильно зависит от степени вовлечения подмышечных лимфатических узлов в патологический процесс, что определяется при гистологическом анализе образцов, взятых во время операции.
Существует взаимосвязь между количеством пораженных подмышечных лимфатических узлов и вероятностью распространения метастазов.
Со времени проведения первой операции терапевтической овариэктомии, проведенной Битсоном в 1896 г., стало очевидно, что при изменении гормонального статуса организма в случаях распространенного опухолевого процесса, по крайней мере для одной трети пациенток достигается симптоматический эффект.
Использовались различные методы: удаление яичников или их облучение (иногда называемое «создание искусственной менопаузы»), лечение эстрогенами, антиэстрогенами и антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (например, гозерелином). Этот гормон регулирует секрецию лютеинизирующего гормона (LHRH).
Также применяли анаболические стероиды, глюкокортикоиды и прогестерон, проводили удаление надпочечников или гипофиза и назначали ингибиторы ароматазы (анастрозол или летрозол).
Стандартный подход основан на менструальном статусе пациентки. Для большинства больных с метастазирующими опухолями в пременопаузе и перименопаузе используется хирургическое удаление яичников или их облучение. Однако с появлением антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона эти процедуры стали применять реже.
Эстроген (Е) связывается с рецептором (ER), который димеризуется.
Комплекс приобретает активность (АР) и присоединяется к эстроген-зависимым структурам (ERE) клеточного ядра.
Происходит активация таких белков, участвующих в транскрипции (Т), как РНК-полимераза II, что приводит к синтезу белка и делению клетки.
Гозерелин вызывает снижение уровня эстрогенов в плазме крови (1); фульвестран (2) предотвращает процесс димеризации рецептора и его активацию; тамоксифен (3) связывается с активным комплексом, подавляя его способность инициировать транскрипцию.
Антагонисты обеспечивают стойкое снижение уровня эстрогенов и вызывают у пациентки состояние менопаузы, которое длится в продолжении примерно двух месяцев с начала применения гозерелина. Препарат назначается ежемесячно в виде внутримышечных инъекций. Вместе с тем в качестве альтернативы снова стал популярным такой хирургический метод, как лапароскопическое удаление яичников.
Это достаточно безопасная и несложная операция, после которой пациентка на одну ночь остается в стационаре. Следует отметить, что перед операцией больные проходят тщательный отбор по критерию гормональной чувствительности опухоли, и тем, для кого не предполагается проявление лечебного эффекта, операция не проводится.
Для пациенток с опухолью в постменопаузе широко применяется тамоксифен, поскольку он практически не проявляет побочных эффектов. Препарат действует как антиэстроген, но, вероятно, оказывает и прямой цитотоксический эффект. В течение почти 20 лет тамоксифен использовался в качестве стандартного препарата адъювантной терапии.
Тамоксифен назначается перорально в ежедневной стандартной дозе 20 мг. Он обладает медленным кумулятивным действием. Побочные эффекты редки, однако могут наблюдаться приливы, тошнота, гиперкальциемия, тромбоцитопения, удержание жидкости и расстройство менструального цикла. После приема препарата большинство пациенток прибавляют 1-2 фунта в весе и некоторые отмечают ухудшение состояния кожи, волос и ногтей.
Гораздо более существенный эффект получен при назначении гормонотерапии пациенткам с гормонально зависимыми опухолями, в то время как при лечении гормонально независимых опухолей благоприятный эффект наблюдался лишь в редких случаях. Прогноз в случаях гормонально зависимых и независимых опухолей отличается. Для больных с гормонально-зависимыми опухолями характерен более длительный безрецидивный период и большая выживаемость.
Совместное определение показателей ER и PR обеспечивает более точный прогноз в отношении чувствительности опухоли к гормонотерапии, чем это оказывается возможным при оперировании только показателем ER. Больные с PR-положительными опухолями также характеризуются более длительным безболезненным периодом.
На эффективность гормонотерапии сильно влияет характер распространения метастазов. Костные метастазы проявляют некоторую чувствительность к гормонам, хотя после лечения пациентки живут в среднем около 12-15 месяцев. Тем не менее некоторые больные с гормоночувствительными опухолями и с костными метастазами живут дольше, иногда несколько лет.
В большинстве случаев, при рецидиве опухоли, развившейся в пременопаузе, применяется гозерин (или его аналоги) или лапароскопическая овариэктомия (или облучение яичников). Эти меры эффективны для гормонально чувствительных опухолей. При опухолях в периоде постменопаузы обычно назначают тамоксифен, если пациентки раньше не получали этот препарат в качестве средства адъювантной терапии.
В любом случае можно ожидать, что выживаемость больных составит по крайней мере 30%. Экзогенные гормоны назначают до тех пор, пока не наступит эффект. В дальнейшем гормональную терапию продолжают только тем пациенткам, у которых проявился эффект первичного лечения. Предложены новые противоопухолевые препараты, относящиеся к группе ингибиторов ароматазы.
К числу их относится анастрозол, который блокирует биосинтез предшественников эстрогенов и их последующие превращения в тканях. Анастрозол действует при пероральном применении. Он хорошо переносится больными, так же как и другие родственные соединения, благодаря чему эти препараты быстро заняли место тамоксифена, который оказался неэффективным в лечении пациенток с гормонозависимыми опухолями, развивающимися в период постменопаузы. Рекомендуемая ежедневная доза препарата составляет 1 мг.
Если после первичного лечения возникает рецидив, то назначают другие препараты, например анаболические стероиды, прогестогены и глюкокортикоиды. Анаболические стероиды более эффективны у пациенток с опухолями, развившимися в постменопаузе, и, по-видимому, их особенно необходимо применять в случаях обнаружения костных метастазов.
Абсолютное снижение риска возникновения рецидивов рака молочной железы при приеме тамоксифена.
Светлые значки — пациентки без признаков поражения лимфатических узлов; затемненные значки — пациентки с признаками поражения лимфоузлов.
Благоприятный эффект достигается примерно у 20% пациенток, однако недостатком применения стероидов является вирилизация. Удобным для применения является нандролон деканоат (Deca-Durabolin), который назначается в виде внутримышечных инъекций в дозе 50-100 мг каждые 3-4 недели. Если гормонотерапия раньше давала положительные результаты, то можно применять прогестогены. Наиболее часто используется ацетат медроксипрогестерона (МРА, Provera), который обычно назначают перорально в дозе 100 мг три раза в день.
Однако его применение ограничено из-за развития побочного эффекта — прибавления в весе. Такой же эффективностью обладает другое производное прогестерона — мегестрол-ацетат (Megace).
Широко обсуждается вопрос выбора метода лечения первого рецидива опухоли. Следует в этом случае использовать гормональный метод или же химиотерапию с использованием цитотостатиков? Если принимать во внимание количественные показатели, то выбирать надо между гормонотерапией (эффективна в 30% случаев) и комбинационной химиотерапией (эффективность которой в два раза выше). Однако это упрощенное решение вопроса, ответить на который на самом деле сложно.
Реакция опухоли на гормоны обычно носит более продолжительный характер, и у пациентки наблюдаются минимальные токсические проявления. При химиотерапии развивается более кратковременный эффект, который сопровождается токсическими и психологическими осложнениями. Большинство клиницистов в Великобритании в качестве средства первичного лечения предпочитают использовать гормональную терапию. Выбор облегчается все более широким применением метода анализа состояния рецепторов эстрогенов: гормональная терапия должна проводиться только среди пациенток с ER-положительными опухолями. Недавно предложен препарат фульвестрант (Faslodex), подавляющий функции рецепторов эстрогенов. Он может применяться у пациенток с гормоноустойчивыми опухолями, которые развились в постменопаузе. Одним из основных преимуществ этого препарата, по сравнению с агонистом эстрогенов, тамоксифеном, является отсутствие побочных эффектов. Он также не опустошает пул эстрогенов в женском организме, что происходит при применении ингибиторов ароматазы.