Онкология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Обшая онкология:
Онкология
Общие вопросы онкологии
Детская онкология
Генетика рака - опухолей
Химиотерапия опухолей
Частная онкология:
Опухоли кожи
Опухоли головы и шеи
Опухоли легких и средостения
Опухоли молочной железы
Опухоли органов ЖКТ
Опухоли мочеполовой системы
Онкогинекология
Саркомы костей и мягких тканей
Опухоли крови:
Острые лейкозы
Хронические лейкозы
Макроглобулинемии
Миелодиспластические синдромы (МДС)
Лимфомы
Рекомендуем:
Книги по онкологии
Видео по онкологии
Форум
 

Генетика рака толстой кишки. В чем причина?

Рак толстой кишки занимает 2-е место по смертности от злокачественных новообразований. По мере старения общества показатель летальности от рака этой локализации будет увеличиваться. Это неудивительно, если вспомнить об этиологии заболевания и особенностях патоморфологических изменений толстой кишки: ее слизистая оболочка представлена одноклеточным эпителием с быстрым периодом полного обновления и постоянной экспозицией к воздействию канцерогенных факторов.

Следовательно, ДНК этих клеток постоянно и быстро делится и реплицируется. В результате вероятность накопления ошибок и злокачественной трансформации со временем увеличивается. Модель рака толстой кишки, разработанная Vogelstein и соавт., иллюстрирует эти механизмы. Мутации гена-супрессора аденоматозного полипоза толстой кишки (adenomatous polyposis coli, АРС) ведут к разрастанию полипов толстой кишки в раннем возрасте. Для уточнения характера любого заболевания толстой кишки можно легко получить образец ткани путем биопсии. По мере роста полипа он становится доступен для обследования гастроэнтерологом с использованием ряда исследований. Рак толстой кишки хорошо изучен также потому, что существуют семьи, члены которых подвержены редкому заболеванию — семейному аденоматозному полипозу толстой кишки. У этих больных толстая кишка покрывается сотнями и тысячами полипов, один или несколько из которых, как правило, малигнизируются в зрелом возрасте.

Именно у этой категории больных впервые был обнаружен ген АРС. В большинстве спорадических опухолей толстой кишки выявляют соматические мутации гена АРС. В более редких семейных случаях отмечается мутация гена АРС, передающаяся по наследству и в связи с этим присутствующая во всех эпителиальных клетках кишечника, что и предрасполагает к развитию полипов. Соматическая мутация ведет к активации онкогена ras и ускорению роста полипа, который, тем не менее, еще остается доброкачественным. Однако с годами полип может приобрести мутации генов-супрессоров DCC и ТР53, которые ведут к автономному неконтролируемому росту злокачественных клеток рака толстой кишки.

Семейная предрасположенность к раку толстой кишки достаточно широко распространена и делится на две группы: с образованием полипов и без них. Полипозы включают семейный аденоматозный полипоз толстой кишки, синдром Пейтца— Егерса, семейный ювенильный полипоз и гиперпластический полипоз. Риск рака толстой кишки у всех больных с названными синдромами повышен. Например, медиана возраста появления рака толстой кишки при семейном аденоматозном полипозе составляет 40 лет.

К синдромам без полипоза относится наследственный неполипозный колоректальный рак (ННПКРР). У этих пациентов злокачественную опухоль толстой или прямой кишки выявляют в возрасте около 40 лет. У большинства больных ННПКРР идентифицируют генетические дефекты в системе репарации ДНК. Мутации происходят в основном в гене MLH1, однако результаты последних исследований свидетельствуют о частом поражении таких генов, как MSH2 и MSH6. ННПКРР сопровождается и другими онкологическими заболеваниями: раком эндометрия (РЭ), раком яичника (РЯ), раком молочной железы (РМЖ) и опухолями нервной системы.

Семейный рак толстой кишки составляет примерно 3—5 % всех случаев рака этой локализации. Однако риск рака толстой кишки также повышен у родственников больных любой формой этого заболевания. Поэтому в большинстве случаев рака толстой кишки можно наблюдать, по крайней мере отчасти, наследственный компонент. Факторы окружающей среды играют важную роль в развитии заболевания; полученные данные указывают, что диета с высоким содержанием клетчатки может снижать вероятность развития рака толстой кишки. Фактор риска — рацион питания с высоким содержанием жира и красного мяса.

Опухолевые гены-супрессоры
*Локализация на хромосоме

Молекулярные изменения, происходящие при раке толстой кишки, хорошо исследованы Vogelstein и соавт., подробно описавшими прогрессию нормального эпителия в рак. Первыми генами, для которых была установлена связь с раком толстой кишки, стали гены семейства ras, изначально выявленные в вирусах саркомы крыс. Эти гены наиболее часто обнаруживают в промежуточных полипах толстой кишки без дисплазии. В аденомах на ранних стадиях мутации ras встречаются редко, но в промежуточных полипах — регулярно, что свидетельствует о важной роли этих генов в раннем развитии рака толстой кишки.

Опухолевый ген-супрессор АРС принимает участие на самых первых этапах канцерогенеза при раке толстой кишки и был выявлен в исследованиях по изучению утраты гетерозиготности, показавших часто встречающуюся утрату длинного плеча хромосомы 5 (5q). Еще один ген, связанный с развитием рака толстой кишки, — ген-супрессор ТР53, расположенный на коротком плече хромосомы 17 (17р). Мутация этого гена — относительно позднее событие при раке толстой кишки. ТР53 — важный ген в контроле клеточного цикла и апоптоза. Утрата гена-супрессора DCC на длинном плече хромосомы 18 (18q) происходит на промежуточных и поздних этапах канцерогенеза при раке толстой кишки. Этот ген кодирует белок, ответственный за клеточную адгезию.

Ген DPC4, также расположенный на длинном плече хромосомы 18, вовлечен в сигнальную систему, связанную с трансформирующим фактором роста b.

При развитии рака толстой кишки происходит последовательное приобретение ряда мутаций. Для развития злокачественной опухоли обязательного прохождения всех этапов не требуется, однако предполагается, что необходимо по меньшей мере 6 или 7 генетических событий. У больных наследственным неполипозным колоректальным раком (ННПКРР) эти мутации развиваются вследствие неспособности эпителиальных клеток слизистой оболочки кишечника выявлять и устранять ошибки, происходящие во время нормального клеточного деления. Исследования Vogelstein и соавт. продемонстрировали модель, которая может быть применена и к другим опухолям.

Эта работа подробно иллюстрирует поэтапную природу канцерогенеза и взаимодействие генов-супрессоров и онкогенов, однако не объясняет поздних механизмов прогрессии опухоли, в частности приобретения ею инвазивности и способности к метастазированию. Данные свойства опухолевых клеток могут быть объяснены мутациями в других генах, которые еще только предстоит выявить. Тем не менее рак толстой кишки представляет удобную модель для исследователей, изучающих различные опухоли. Цель исследований — описать естественное течение опухолевого заболевания как ряд генетических событий, происходящих в определенной относительно небольшой группе генов. Такая «генетическая история» даст четкие представления всех молекулярных изменений, необходимых для трансформации нормальной клетки в опухолевую, и, в свою очередь, определит мишени для будущих диагностических и терапевтических методов.

С недавних пор для исследования генетических изменений при широком спектре злокачественных новообразований используют технологию биочипов. Определение «молекулярной» стадии онкологического заболевания позволяет выявлять генетические нарушения, связанные с прогрессированием опухоли. Информацию о типах этих молекулярных изменений (на генном или белковом уровне) можно использовать для определения прогноза заболевания и его лечения. Биочипы применяют при раке толстой кишки для получения полных сведений о генетических изменениях, связанных с заболеванием. Сообщение Eschrich и соавт. свидетельствует о том, что в скором будущем исследование молекулярных особенностей рака толстой кишки приобретет клиническое значение.

Генетика семейного рака кишечника
Генетика семейного рака кишечника

- Читать далее "Генетика рака молочной железы. В чем причина?"


Оглавление темы "Генетика рака":
  1. Дефекты системы репарации ДНК как причина рака
  2. Теломераза как признак рака
  3. Генная терапия рака - возможности
  4. Рестриктазы в исследовании ДНК
  5. Блоттинг по Саузерну в исследовании ДНК
  6. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) в исследовании ДНК
  7. Методы определения генетических мутаций
  8. Исследование экспрессии генов при раке
  9. Генетика рака толстой кишки. В чем причина?
  10. Генетика рака молочной железы. В чем причина?
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта