Рак яичников (РЯ) — 5-я по частоте причина смертности от онкологических заболеваний среди женщин в США. Заболевание представлено гетерогенной группой новообразований, включающих разнообразные гистотипы: эндометриоидный, серозный, муци-нозный, светлоклеточный и другие редко встречающиеся варианты рака. Каждый морфологический вариант, по всей видимости, характеризуется различными мутациями.
Некоторые опухоли с одинаковым гистологическим строением часто имеют разное клиническое течение, возможно, вследствие разных генетических нарушений, приведших к их развитию. Требуются исследования для установления связи между молекулярными маркерами, гистотипами опухолей и их клиническим течением. На протяжении нескольких десятилетий не было единого мнения о том, характерна ли для рака яичников (РЯ) многоочаговость происхождения. Мок и соавт. опубликовали описание 9 случаев широко распространенного канцероматоза брюшины.
У каждого из больных характер экспрессии гена ТР53 был идентичен в опухолевых клетках, полученных из разных очагов, что свидетельствует о происхождении их от одного предшественника. Tsao и соавт. использовали для аналогичного исследования инактивацию Х-хромосомы и получили аналогичные результаты.
Опубликовано множество сообщений об активации различных онкогенов при раке яичников (РЯ). Описана гиперэкспрессия erb-b2 (HER-2/neu) как в сочетании с амплификацией гена, так и сама по себе. Slamon и соавт., используя блоттинг по Саузерну, выявили амплификацию erb-b2 в 26 % из 120 первичных злокачественных новообразований яичников. В 12 % случаев показана экспрессия erb-b2 без амплификации. Гиперэкспрессия erb-b2 коррелирует с неблагоприятным прогнозом, благодаря чему этот маркер можно использовать для определения терапевтической стратегии.
Baker и соавт. выявили амплификацию гена c-myc в 29 % случаев рака яичников (РЯ); в другом исследовании она обнаружена в 50 % случаев. Амплификация c-myc не выявляется в нормальной ткани яичников, доброкачественных аденомах и опухолях с низким злокачественным потенциалом, что свидетельствует о важной роли генетических нарушений в развитии злокачественных новообразований. Также описаны аномалии других онкогенов, в т. ч. делеции, амплификации и точечные мутации гена ras и гиперэкспрессия гена fos.
В канцерогенезе рака яичников (РЯ), вероятно, инактивируются гены-супрессоры. Sato и соавт. сообщили результаты исследования 37 опухолей яичников с различными ДНК-пробами и выявили аллельную утрату на хромосомах 6q, 13q и 19q при серозном раке. При опухолях муцинозного типа утраты аллелей отмечались реже. Sasano и соавт. описали гомогенные делеции гена RB в 1 из 24 случаев рака яичников (РЯ). Mazars и соавт. обнаружили мутации гена ТР53 в 36 % из 34 случаев рака яичников (РЯ); большинство мутаций выявлены в экзонах 5 и 7.
Marks и соавт. исследовали экспрессию гена ТР53 более чем в 100 опухолях яичников и более чем в 50 % случаев обнаружили высокий уровень мутантного белка Тр53, хотя в некоторых гистологических образцах опухолевой ткани он не выявлялся. Гиперэкспрессия белка Тр53 четко коррелирует с наличием мутации гена ТР53 в опухоли. Эти исследования свидетельствуют, что мутации и делеции гена ТР53 играют важную роль в развитии и прогрессии некоторых форм рака яичников (РЯ).
Данные, изложенные выше, в первую очередь касаются генетических нарушений в соматических клетках во время развития и прогрессии опухолей. Первичные генетические факторы служат непосредственной причиной рака лишь примерно в 5 % случаев. В настоящее время прилагаются значительные усилия для выделения и клонирования наиболее важных генов. Ген BRCA1 имеется во всех клетках организма, и его мутации связаны с развитием заболевания в некоторых семьях с множественными случаями РЯ. В 1995 г. опубликованы объединенные результаты нескольких исследовательских центров по всему миру.
Мутации гена BRCA1 были выявлены в 9 (6 %) из 145 семей с повышенной частотой множественных случаев рака яичников (РЯ) и рака молочной железы (РМЖ).
Это свидетельствует, но не доказывает, что поврежденные или мутантные формы (на сегодня идентифицировано 50 мутаций) нормального гена BRCA1 могут передаваться в этих семьях из поколения в поколение, а повреждения BRCA1 могут вызывать у женщин предрасположенность к развитию РМЖ и РЯ. Результаты исследований также показывают, что в семьях, в которых заболевание не связано с нарушениями BRCA1, развитие рака яичников (РЯ) может быть обусловлено другими, пока что не идентифицированными генами. Ген BRCA1 был выделен в сентябре 1994 г., что позволило определить специфические изменения, связанные с развитием семейных случаев опухолей.
Также появилась возможность для выявления в таких семьях лиц с изменениями BRCA1, но без заболевания. Риск РЯ или РМЖ у этих женщин очень высок. В то же время о риске этих заболеваний у членов семей, не имеющих унаследованных нарушений гена BRCA1, ничего неизвестно. Таким образом, исследование гена BRCA1 в семьях с предрасположенностью к злокачественным новообразованиям поможет лучше оценить риск у отдельных членов семей. В 1995 г. идентифицирован второй ген, ассоциированный с РМЖ и РЯ, — BRCA2. Наличие мутаций этого гена повышает риск РЯ на протяжении жизни до 10 — 20 %. В настоящее время продолжается изучение этого гена.
Основная задача исследований в будущем — определить влияние, которое оказывают известные мутации генов на риск заболеваний, и их прогноз. Учитывая ограниченный опыт генетического тестирования на рак и неоднозначность результатов, American Society of Human Genetics рекомендует проводить генетические исследования только некоторым членам семей с высокой частотой развития РЯ и РМЖ. Эту работу должны выполнять специалисты, знакомые с генетическими, клиническими и психологическими особенностями тестирования и осознающие его пределы и возможности. Важно, чтобы обследуемые пациенты были подробно проинформированы, а результаты служили пониманию значимости выявленных нарушений.
Молекулярные причины рака молочной железы и яичников
