Механизмы развития рака при генетическом повреждении клеток - генетический канцерогенез
Инициаторы и промоторы канцерогенеза. Некоторые химические соединения могут действовать как своеобразные «инициаторы» опухолевой трансформации: при продолжительном воздействии на клетки они вызывают изменения клеточного метаболизма. В то же время сами по себе такие вещества не являются канцерогенами. Контакт клетки с такими веществами вызывает мутации на генном уровне.
Другие вещества, известные как «промоторы», при продолжительном контакте с клетками запускают процесс злокачественной трансформации, но только если клетки были заранее «инициированы». С клинической точки зрения возникновение и развитие рака обусловлены длительным воздействием на организм определенных факторов, и при прерывании этого воздействия может стабилизироваться или даже уменьшиться рост риска заболеваемости. Ярким примером является значительное снижение риска заболеваемости раком легких при отказе от курения.
Инициаторы и промоторы канцерогенеза.
На стадии А инициатор вызывает повреждение хромосом. Далее поврежденные хромосомы могут репарироваться (как в случае Б) или под действием промотора начинается неопластический рост (вариант В).
Репарация поврежденной канцерогенами ДНК клетки
В основном действие большинства химических канцерогенов обусловливается нарушениями нуклеотидной последовательности молекул ДНК. Частота возникновения повреждений молекул ДНК и, как следствие, нарушения структуры хромосом, ведущие к возникновению рака, зависят от характера внешнего агента, длительности воздействия и особенно от эффективности работы клеточных механизмов репарации повреждений.
Таким образом, оценка эффективности работы систем репарации ДНК является ключевым вопросом при рассмотрении механизмов канцерогенеза. Показано, что множество наследственно обусловленных видов рака развивается именно из-за мутации гена, ответственного за репарацию ДНК, при неправильной работе которой в течение жизни накапливается процент ошибок; последнее и ведет к развитию опухоли. Процесс репарации протекает по нескольким механизмам.
Все живые клетки обладают системами репарации, так как последние являются необходимым условием выживания клеток. Активно транскрибируемые гены репарируются гораздо более эффективно, чем неактивные участки. Репарации по механизму удаления поврежденных кодонов ДНК происходят при участии ферментов, которые выстригают дефектные нуклеотидные основания. Вначале эндонуклеазы нарезают молекулу ДНК на фрагменты, затем экзонуклеазы удаляют поврежденные кодоны, а полимеразы вновь синтезируют исправленный дефектный кодон. В конце процесса ферменты лигазы сшивают вновь синтезированные участки с основной молекулой.
Репарация по типу удаления и восстановления поврежденных нуклеотидных последовательностей происходит при более масштабном поражении. Примером ее может служить восстановление после повреждения алкилирующими агентами или УФ-облучением, когда в клетках происходит выстригание довольно больших фрагментов молекул ДНК с их последующим ресинтезом полимеразами.
Проникающая радиация вызывает разрывы как в одной из двух цепочек ДНК, так и парные разрывы. Двойные разрывы обычно детальны для клеток. Здесь также действуют схожие механизмы репарации, однако механизмы канцерогенеза, обусловленного радиационным поражением, изучены в значительно меньшей степени.
Наследственные дефекты ДНК, включая ошибки систем репарации, вызывающие предрасположенность к раку
Генетическая предрасположенность к раку может быть обусловлена нарушением множества генов, ответственных за различные аспекты клеточного роста и размножения. Гены, контролирующие стабильность и целостность молекул ДНК, особенно важны для корректировки ошибок генотипа. Такие ошибки накапливаются в геноме клетки в течение всей ее жизни, например, возникают при реакции ДНК со свободным кислородом или на стадии деления либо под воздействием внешних агентов.
Многие наследственно обусловленные виды рака возникают именно из-за мутаций в генах, контролирующих целостность ДНК. К данному типу генов относятся:
• гены, регулирующие конверсию потенциально токсичных соединений в их активные формы с последующей детоксикацией. Такие ферментативные процессы очень активно идут в кишечнике, почках и печени. Более подробно этот вопрос будет рассмотрен в гл. 6. Полиморфизм в таких генах может изменять чувствительность ДНК к действию поражающих факторов, а следовательно, быть одной из причин канцерогенеза;
• гены, заведующие обнаружением и исправлением дефектных кодонов в молекулах ДНК. Мутация в одном из таких генов вызывает генетически обусловленное развитие неполипоидного колоректального рака, который встречается примерно в 5% случаев от всей заболеваемости раком этой локализации;
• гены, поддерживающие генетическую стабильность клеток. Такие гены, как, например, ген р53, участвуют в регулировке клеточного деления таким образом, что клетка просто не сможет начать деление, если у нее обнаруживаются значительные нарушения генотипа. Мутации в этих генах также ответственны за развитие ряда обусловленных наследственностью заболеваний (мутация в гене р53 вызывает развитие синдрома Ли-Фраумени, мутация в гене Rb — причина возникновения ретинобластомы);
• гены, непосредственно связанные с поддержанием структуры ДНК и механизмами репарации повреждений. Наследственный рак толстой кишки напрямую связан с мутациями таких генов. Мутации генов этого класса ведут к развитию синдрома Блума, при котором обнаруживается невозможность поддержания клетками их нормальной структуры ДНК.
