Эстрогены в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний
В качестве самой частой причины смертности женщин в США отмечены сердечно-сосудистые заболевания (ИБС и инсульт). По приблизительным подсчетам, в 2003 г. в США они послужили причиной 483 800 летальных исходов (233 900 случаев ИБС, 81 300 инфарктов миокарда и 96 200 инсультов). Второй по частоте причиной женской смертности считается рак (268 503 случая в 2002 г.), третьей — травмы (64 103 случая в 2002 г.).
При высоком уровне холестерина можно обнаружить другие, не всегда коррелирующие с этим показателем факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Содержание холестерина выше нормы у 50 % женщин; повышенное АД выявляют у 32 % всех женщин и 45 % афроамериканок. Частота сердечно-сосудистых заболеваний значительно увеличивается по мере старения и составляет 17,6 % в возрасте 35—44 лет, 36,6 % — в 45—55 лет, 56,5 % — в 55—64 года и 75 % — в 65—74 года.
Многие исследования, проводимые в настоящее время, посвящены влиянию эстрогенов и прогестагенов на сердечно-сосудистую систему. Полученные данные свидетельствуют о том, что ЗГТ эффективно снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин 50 — 60 лет, но с увеличением возраста защитный эффект уменьшается. К сожалению, согласно результатам последних исследований (WHI, HERS), терапия эстрогенами у женщин с уже имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями (средний возраст 63—67 лет) не предотвращает их прогрессирование и летальные исходы.
Данные этих работ не касаются приема эстрогенов более молодыми женщинами в пременопаузе с такой же сердечно-сосудистой патологией, т. к. и когортные, и эпидемиологические исследования указывают на наличие некоторого положительного эффекта этой терапии, но применение прогестинов его нивелирует.
К мерам профилактики сердечно-сосудистых заболеваний относятся отказ от курения, контроль АД, массы тела, содержания глюкозы и холестерина в крови, дозированные физические нагрузки. Основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе считается содержание холестерина в крови. Выявлена выраженная положительная корреляция между уровнем липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и поражением коронарных сосудов. С другой стороны, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) характеризуются выраженной обратной связью с вероятностью развития ИБС и степенью поражения коронарных сосудов.
Matthews продемонстрировал положительный эффект заместительной терапии эстрогенами на содержание ЛПНП и ЛПВП в крови. В проспективном исследовании он показал явное увеличение в крови уровня ЛПВП и снижение ЛПНП у женщин в постменопаузе, получающих ЗГТ. Взаимосвязь между увеличением содержания ЛПВП на фоне снижения ЛПНП и уменьшением риска сердечно-сосудистых заболеваний убедительно доказана какдля мужчин, так и для женщин.
На основании проспективного двойного слепого исследования у 525 женщин Lobo описал влияние различных доз МПА на метаболизм и гемостаз у женщин в постменопаузе, получающих КЛ Э. Женщин рандомизировали для получения терапии по 5 различным схемам в 26 центрах США и Европы. Все участницы получали по 0,625 мг КЛЭ ежедневно на протяжении 13 циклов; кроме того, 4 группы пациенток получали МПА непрерывно по 2,5 или 5 мг/сут либо по 5 или 10 мг/сут в течение 14 дней каждого цикла. Анализировали показатели метаболизма липидов и углеводов, а также коагулограмму.
Во всех терапевтических группах отмечалось увеличение уровня холестерина ЛПВП (ХС-ЛП-ВП), субфракции ХС-ЛПВП2 и аполипротеина А-1 по сравнению с исходными показателями; однако во всех временных точках увеличение в группе, получавшей только КЛЭ, было значительно более выраженным, чем в группе КЛЭ и МПА. Кроме того, во всех терапевтических группах наблюдалось значимое снижение уровня ХС-ЛПНП и аполипопротеина В. Снижение уровня общего холестерина по сравнению с исходными показателями было более выражено, чем в группе пациенток, получавших только КЛЭ. Значимое повышение уровня ХС-ЛПВПЗ по сравнению с исходными показателями отмечалось только в группе пациенток, получавших монотерапию эстрогенами.
Во всех группах было зафиксировано значимое увеличение содержания триглицеридов; при этом средний показатель увеличения в группе пациенток, получавших МПА, был меньше, чем в группе женщин, получавших только КЛЭ. Несмотря на то что МПА модифицирует ряд эффектов КЛЭ на метаболизм липидов, в целом характер изменений липидного спектра остался неизменным.
Дополнительные данные о режиме дозирования КЛЭ представлены в отчете о клиническом испытании РЕР1, посвященном воздействию эстроген/ прогестиновой терапии в постменопаузе. В данном 3-летнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании изучали различия отдельных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у 875 женщин в постменопаузе, которые получали плацебо, КЛЭ или одну из трех схем, включавших эстрогены и прогестины.
По данным исследователей, через 3 года терапии у женщин, принимавших КЛЭ и прогестины, отмечалось значимое увеличение уровня ХС-ЛПВП по сравнению с группой плацебо. Тем не менее данное увеличение было значимо менее выраженным, чем в группе женщин, получавших только КЛЭ. По сравнению с группой плацебо уровень ХС-ЛПНП у женщин, получавших КЛЭ, был существенно ниже, при этом значимых различий в группах, получавших различные схемы, не было.
У женщин, получавших КЛЭ, уровень общего холестерина существенно снизился по сравнению с группой плацебо. Во всех терапевтических группах отмечалось значительное увеличение содержания триглицеридов в сыворотке по сравнению с группой плацебо. Между терапевтическими группами не было значимых различий по показателям АД, содержанию инсулина натощак или 2-часовому уровню инсулина. Во всех терапевтических группах по сравнению с группой плацебо отмечалось существенное увеличение показателей 2-часового теста на толерантность к глюкозе и значимое снижение уровня глюкозы в крови натощак. Метод парного сравнения показал, что у женщин в группе плацебо уровень фибриногена был выше, чем у женщин в терапевтических группах; между самими терапевтическими группами никаких значимых различий выявлено не было.
На основании полученных данных специалисты пришли к выводу о том, что «...применение пероральных эстрогенов в виде монотерапии или в сочетании с МПА... ведет к улучшению показателей содержания липопротеидов и более низкому содержанию фибриногена по сравнению с группой плацебо, при этом выраженность этих отличий, по-видимому, имеет непосредственное клиническое значение».
В задачи большого количества исследований входила оценка прогностической значимости ЗГТ при ИБС. Проведенный в 1998 г. Barrett-Connor и Grady обзор объединил 25 исследований. Относительный риск ИБС у женщин, принимающих ЗГТ эстрогенами, по сравнению с женщинами, никогда ее не получавшими, составил 0,70 (ДИ 0,65—0,75). При оценке ЗГТ в целом относительный риск равнялся 0,66 (ДИ 0,53—0,84) по сравнению с теми, кто ее не получал. В данном анализе оценивались когортные исследования типа «случай-контроль» и ангиографические исследования. Явное преимущество наблюдалось в основном в случаях, когда терапия проводилась непосредственно на момент исследования или закончена совсем недавно. Эти результаты согласуются с данными, полученными для других популяций и в ходе исследований с другим дизайном.
В исследовании NHANES-1 (US National Health and Nutritional Examination Survey) оценена ЗГТ и смертность от всех сердечно-сосудистых заболеваний у 1944 белых женщин в возрасте 55 лет и старше, за которыми наблюдали на протяжении 16 лет. После внесения поправок на факторы риска ИБС риск летального исхода от ИБС у пациенток, принимавших ЗГТ, составил 0,66 (ДИ 0,48— 0,90). В исследовании, выполненном Ettinger и соавт., были получены аналогичные результаты: при наблюдении в течение 25 лет относительный риск смерти от любой причины для женщин, принимавших ЗГТ, по сравнению с теми, кто ее не получал, составил 0,54 благодаря снижению заболеваемости ИБС (ОР 0,40) и других сердечно-сосудистых болезней (ОР 0,27).
Результаты многих испытаний, включая рандомизированное контролируемое клиническое исследование PEPI, свидетельствуют о снижении на фоне терапии эстрогенами сывороточных показателей общего холестерина, ЛПНП и Lp(a) липопротеидов у женщин в постменопаузе. Уровень ЛПВП и триглицеридов увеличивается. На содержание липидов в сыворотке оказывает влияние путь введения препарата. Трансдермальная аппликация по сравнению с пероральным приемом на концентрацию липидов в сыворотке оказывает меньшее действие. Кроме того, эффект на липиды сыворотки зависит от типа прогестинов. При применении синтетических прогестинов характерна тенденция уменьшения благоприятного эффекта на содержание ЛПВП, но не ниже исходных показателей.
Микронизированный прогестерон по сравнению с монотерапией эстрогенами не уменьшает содержание ЛПВП. Терапия эстрогенами ведет к снижению уровня фибриногена в крови подобно эффекту антикоагуляционных белков, антитромбина III и протеина S. Кроме того, по-видимому, имеет место снижение уровня антифибринолитического белка, ингибитора активатора плазминогена типа I, сопровождающееся увеличением общего фибринолитического потенциала. По данным некоторых авторов, эстрогены также снижают уровень фактора VII. Совокупный эффект на коагуляцион-ные свойства крови зависит от типа эстрогена, дозировки и длительности терапии.
Согласно рекомендациям FDA (март 2004 г.), основанных на результатах недавних рандомизированных клинических исследований, эстрогены показаны для облегчения приливов жара различной интенсивности; лечение атрофических заболеваний наружных половых органов и влагалища начинают с их местного применения. Эстрогенсодержащие препараты для лечения остеопороза назначают только женщинам, у которых терапия негормональными препаратами оказалась неэффективной. Рекомендовано придерживаться минимальных доз и срока лечения, достаточных для достижения терапевтического эффекта. FDA предупреждает, что применение эстрогенов с целью профилактики заболеваний сердца или снижения памяти не одобрено.
В настоящее время в 2 крупных клинических исследованиях (WHI и HERS) показано, что эстрогены не способны защитить от инфаркта миокарда или смерти при наличии заболевания сердца либо сосудов. Фактически эстрогены увеличивают возможный риск тромбоэмболических осложнений в случаях, когда уже имеются поражения сосудов, предрасполагающие к инсульту, инфаркту миокарда и летальному исходу. Поданным исследования WHI, в котором участвовало 16 608 женщин (средний возраст 63,3 года), рандомизированных на две группы, получавших ЗГТ в виде комбинации эстрогена и прогестина либо плацебо, частота на 10 000 человеко-лет при применении ЗГТ возросла на 7 случаев ИБС, 8 инсультов, 8 ТЭЛА, 8 случаев инвазивного РМЖ, при этом переломов шейки бедренной кости было на 5 случаев меньше. Кроме того, в исследовании WHI женщинам с удаленной маткой назначали монотерапию КЛЭ либо плацебо (n = 10 739).
Получены другие результаты: отмечено незначительное снижение риска РМЖ (р = 0,06), риск ИБС оставался без изменений (ОР 0,91; ДИ 0,75—1,12), количество инсультов увеличилось (ОР 1,39; ДИ 1,10—1,77), а переломов шейки бедренной кости — уменьшилось (ОР 0,61; ДИ 0,41-0,91).
Выживаемость больных после лечения рака молочной железы на фоне приема заместительной гормональной терапии по сравнению с группой контроля.
Исследование HERS, посвященное заболеваниям сердца и эстроген/гестаген заместительной терапии, было спланировано для выяснения эффективности ЗГТ в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений у женщин с ИБС. Участвовало 2763 женщины (средний возраст 67 лет) с диагностированной ИБС, которые были рандомизированы на две группы для ежедневного приема комбинации КЛЭ 0,625 мг + МПА 2,5 мг либо плацебо. Через 4,1 года наблюдения значимых различий в отношении основных и дополнительных показателей и исходов ИБС выявлено не было. Отмечалась временная тенденция к увеличению риска осложнений в первый год применения препаратов и его снижению через 3—5 лет.
Исследование HERS II заключалось в более длительном наблюдении за теми же участницами; в результате польза от длительного применения ЗГТ не доказана. Предполагают, что первоначальное увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне ЗГТ может быть связано с протромботическим эффектом гормональных препаратов. Положительный эффект может быть обусловлен торможением прогрессирования атеросклероза за счет влияния на липидный спектр крови, поэтому пациенткам с подобным эффектом не советовали прекращать прием препаратов. Итогом HERS и HERS II стал вывод о том, что гормональная терапия в постменопаузе не должна использоваться с целью снизить риск сердечно-сосудистых осложнений у женщин, страдающих ИБС.
Manson опубликовал обзор исходов ИБС по просьбе специалистов WHI. В нем показано увеличение риска осложнений ИБС в течение первого года применения ЗГТ и рекомендовано избегать ее назначения с целью профилактики сердечнососудистых заболеваний. Недостаток этих исследований заключался в том, что участницы были старше женщин, которым обычно назначают ЗГТ, а включили их в исследование в связи с более высоким риском нарушений коронарного кровотока. Поэтому результаты работ HERS и WHI применимы только к аналогичной популяции женщин с высоким риском соответствующих заболеваний. Полученные выводы не могут быть распространены на женщин более молодого возраста, начинающих ЗГТ с момента появления первых симптомов, характерных для постменопаузы.
Профилактика ИБС заключается в воздействии на патофизиологические механизмы, отличающиеся от тех, которые лежат в основе прогрессирования нарушений коронарного кровотока, ведущих к летальному исходу. Результаты эпидемиологических и когортных исследований критикуют за включение в них более здоровых и активных женщин. Поэтому эти данные не отражают эффективности и осложнений ЗГТ для различных возрастных категорий.
К рекомендациям по снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний относятся отказ от курения, дозированные физические нагрузки, а также контроль массы тела, АД и коррекция содержания холестерина. Недавно было доказано, что аспирин обладает способностью снижать риск инсульта у женщин без влияния на риск инфаркта миокарда или смерти от других сердечно-сосудистых причин. Это показало рандомизированное клиническое испытание, в котором участвовало 39 876 здоровых женщин в возрасте 45 лет или старше. В течение 10 лет они получали 100 мг аспирина или плацебо через день, с мониторингом за развитием сердечнососудистых событий.
Снижение риска инсульта для всей группы аспирина равнялось 17 % (ОР 0,83; ДИ 0,69—0,99; р = 0,04). Польза от приема аспирина с целью профилактики инфаркта миокарда показана только для женщин 65 лет и старше на момент включения в исследование (ОР 0,66; ДИ 0,44—0,97; р = 0,04). Вывод из данного исследования следующий: врачи должны тщательно оценить пользу и риск применения аспирина с целью выявить пациенток, у которых высока вероятность положительного эффекта, и наоборот, т. е. тех, у кого высока вероятность желудочно-кишечного кровотечения, требующего проведения трансфузионной терапии (р = 0,05).
Настоящие общие рекомендации подразумевают, что женщинам при возникновении умеренных или выраженных симптомов, появляющихся с наступлением менопаузы, необходимо назначать только эстрогены или эстрогены в сочетании с прогестагенами (при сохранной матке). Дозировка должна быть минимально необходимой для достижения желаемого контроля над симптоматикой, а продолжительность терапии должна быть не более 5 лет. Отказ от препарата не проходит без побочных эффектов, симптомы отмены могут быть минимизированы за счет постепенного длительного уменьшения дозы. Тем не менее считается, что если женщина уже получает ЗГТ, то риск, связанный с ее продолжением, минимален, т. к. опасность осложнений наиболее существенна в первый год или два после ее начала, особенно при наличии предшествующего сердечно-сосудистого заболевания.
