Факторы риска рака молочной железы у молодых женщин
Рак молочной железы (РМЖ) — самая распространенная злокачественная опухоль у женщин (ежегодно во всем мире диагностируют более 1,3 млн новых случаев РМЖ) и вторая причина смерти от онкологии у женщин. Данный патологический процесс в основном диагностируют у пожилых женщин, как сообщает, онкоцентр в Москве - медиана возраста установления диагноза — 61 год, менее 7% случаев выявляют у молодых, в том числе около 1% в возрасте до 30 лет и 2,5% до 35 лет. Риск для отдельной женщины составляет приблизительно 1:1500 в 30 лет и 1:200 в 40 лет.
Несмотря на более высокую заболеваемость среди молодых в развитых странах, по всему миру отмечена достаточно умеренная вариабельность, в частности по сравнению с пожилыми женщинами, среди которых заболеваемость колеблется в значительной степени (рис. 1). Тем не менее в США заболевание ежегодно обнаруживают у 10 500 молодых женщин, — чаще, чем болезнь Ходжкина и рак яичек.
Из-за изменения репродуктивных особенностей, проведения скрининга РМЖ и использования пери- и постменопаузальной гормонозаместительной терапии во второй половине XX в. повысилась общая заболеваемость РМЖ. Поскольку в начале 2000-х годов применение гормонозаместительной терапии резко уменьшилось, количество случаев РМЖ также сократилось. Несмотря на то обстоятельство, что некоторые цифры свидетельствуют о незначительном увеличении (на 0,6% в год) в период с 1994 по 2012 г., показатели заболеваемости РМЖ среди молодых женщин оставались в основном стабильными в течение последних нескольких десятилетий.
Возможно, это связано с тем, что молодые женщины не подвергались факторам риска, которые привели к появлению изменений у пожилых. На фоне этого результаты одного анализа SEER (от англ. Surveillance, Epidemiology, and End Results — анализ течения, распространенности и исходов злокачественных новообразований) показали небольшое увеличение заболеваемости впервые обнаруженным РМЖ с метастазами (1,5-2,9 случая на 100 тыс. женщин в период с 1976 по 2009 г.). Это можно объяснить совершенствованием методик обнаружения отдаленных очагов при использовании перекрестной визуализации и дифференциального применения такой визуализации у молодых женщин, в частности в динамике.
Рис. 1. Показатели заболеваемости раком молочной железы и смертности по возрастным группам в 9 странах.
а) Факторы риска:
1. Репродуктивные и гормональные факторы. В нескольких крупных когортных исследованиях выявлены факторы риска развития РМЖ. Большинство относится именно к пременопаузальному РМЖ, меньшая часть касается рака у молодых женщин. Более юный возраст менархе и более зрелый возраст при первой беременности связаны больше с пременопаузальным, чем постменопаузальным РМЖ, хотя дополнительный риск каждого из них низок вне зависимости от климактерического статуса. Более поздние данные Исследования здоровья медсестер показали, что их влияние аналогично среди женщин в пременопаузе, у которых диагностировали заболевание до или после 40 лет.
Однако, по данным одного исследования, защитный эффект родов в анамнезе оказался сильнее при постменопаузальном РМЖ (приблизительно 12% общего снижения для каждой доношенной беременности), чем при пременопаузальном РМЖ (около 3% общего снижения для каждой доношенной беременности). Это, возможно, объясняет и небольшой рост риска развития РМЖ в период сразу после беременности и РМЖ, связанного с беременностью. Последний в основном встречается у женщин не старше 40 лет. Примечательно, что риск, обусловленный беременностью, оказывается немного выше для женщин, забеременевших впервые в более позднем возрасте, и позже достигает максимума для женщин, родивших одного ребенка, чем для женщин, родивших двоих детей.
Механизм, с помощью которого беременность оказывает такой «двойной эффект» — риск с последующей защитой, — полностью не ясен. Широко известно, что грудное вскармливание снижает риск развития РМЖ. Выявлено, что среди молодых женщин этот эффект особенно сильно выражен, согласно анализу Исследования здоровья медсестер, коэффициент относительного риска (ОР) составляет 0,85 по сравнению с женщинами, не практиковавшими грудное вскармливание.
В то время как беременность может вызвать краткосрочный риск, пероральные контрацептивы также вызывают незначительное увеличение риска возникновения РМЖ. Анализ данных, полученных в результате 54 исследований, выявил, что риск возрастает среди тех, кто принимает пероральные контрацептивы в настоящее время (ОР 1,24), но возвращается к нижней границе через 10 лет после прекращения приема. Последующий систематический анализ и метаанализ также подтвердили незначительное увеличение риска среди женщин, принимающих пероральные контрацептивы в настоящее время, после прекращения приема риск постепенно снижается.
Важно отметить, что многочисленные крупные проспективные исследования не подтвердили увеличение риска развития РМЖ после экстракорпорального оплодотворения или приема препаратов, не связанных с экстракорпоральным оплодотворением и повышающих фертильность. Некоторые физиологические параметры, включая повышенный уровень эндогенного эстрадиола и тестостерона, массу тела при рождении, скорость роста и ее пик, взаимосвязаны с пременопаузальным РМЖ, но это касается не только молодых женщин.
2. Образ жизни и факторы влияния окружающей среды. Примечательно, что масса тела и ее индекс (ИМТ) находятся в обратной зависимости с пременопаузальным РМЖ, но имеют прямую взаимосвязь с постменопаузальным РМЖ. Предполагают, что эффект ожирения связан не только с усилением циркуляции эндогенного эстрогена. Физическая активность оказывает защитный эффект, зависящий от степени активности, против риска развития пременопаузального РМЖ, при этом данные о дифференциальном влиянии на подтипы РМЖ противоречивы.
Существует высокая заинтересованность в выявлении режима питания или определенных пищевых продуктов, которые могут иметь как защитный, так и неблагоприятный эффект в отношении риска развития РМЖ у молодых женщин. В проведенных ранее исследованиях установлено, в чем заключается зависящая от дозы взаимосвязь между употреблением алкоголя и риском развития РМЖ, причем явного различия между риском у женщин в пре- или постменопаузе не обнаружено. Работа по режиму питания подростков выявила провокационный режим питания, который выражен в содержании большого количества газированных напитков, очищенных зерновых продуктов и красного мяса, а также в низком потреблении овощей, кофе и сливочного масла (ОР 1,06).
Это незначительные факторы риска развития пременопаузального РМЖ, в то время как потребление пищевых волокон (ОР 0,78) и растительного масла (ОР 0,85) оказывает небольшой защитный эффект. Значительное потребление молочных продуктов с низким содержанием жира связано с уменьшением риска развития пременопаузального РМЖ (ОР 0,68), так же как и потребление кальция (ОР 0,69) и витамина D (ОР 0,72) в составе молочных продуктов, при этом взаимосвязи с постменопаузальным РМЖ не выявлено. Средиземноморская диета, в отличие от западной диеты, приводит к снижению риска развития пременопаузального РМЖ. Ее часто рекомендуют, особенно учитывая то обстоятельство, что она способствует снижению массы тела.
Мантиевидное облучение, ранее часто применявшееся при лечении лимфомы Ходжкина, теперь используют редко, так как оно представляет собой серьезный фактор риска развития РМЖ у молодых женщин. По данным одного исследования, данное облучение связано с предполагаемым 15% кумулятивным эффектом к 40 годам, что соответствует риску носителей мутации гена BRCA1. Таким образом, пациентам, излечившимся от лимфомы Ходжкина, после мантиевидного облучения может потребоваться более тщательный скрининг, а также стратегия снижения риска.
3. Раса. В США поражение РМЖ среди молодых женщин происходит неравномерно в разных демографических подгруппах. Среди афроамериканок насчитывают 14% случаев у женщин в возрасте не старше 40 лет и 8% в возрасте старше 40 лет, в то время как среди представительниц белой европеоидной расы регистрируют 76% случаев среди женщин моложе 40 лет и 85% среди женщин старше 40 лет. В разных возрастных группах, включая молодых женщин, диагностирование тройного негативного РМЖ (тнРМЖ) и рака на более поздней стадии у афроамериканок происходит чаще, чем в других расовых группах.
4. Генетические факторы риска. Страдающие РМЖ пациентки могут быть носителями опасных мутаций зародышевого типа, частота которых у не отобранных по какому-либо признаку пациенток составляет 10%. Из них 60% проявляется в генах BRCA1 или BRCA2 и 40% в генах с низкой пенетрацией, включая ATM, BRIP1, СНЕК2 и PALB2. Кумулятивная частота развития РМЖ больше для мутаций BRCA1, чем для BRCA2'. 0,02 против 0 к 30 годам, 0,17 против 0,04 к 40 годам, 0,35 против 0,09 к 50 годам, 0,41 против 0,26 к 60 годам и 0,52 против 0,32 к 70 годам для носителей мутации BRCA1 и BRCA2 соответственно.
Поскольку эти мутации зародышевого типа создают предрасположенность к раннему развитию рака, у молодых женщин распространенность даже выше и составляет около 16%, 3/4 из которых приходится на мутации в генах BRCA1 или BRCA2, а оставшаяся 1/4 — на гены с низкой пенетрацией. Мутации BRCA1 и BRCA2 более широко распространены среди евреек-ашкенази: распространенность составляет 1 к 40 непораженным женщинам. Однако мутации BRCA не ограничиваются популяциями, подверженными более высокому риску. Это подтверждено данными Регистра онкологических пациентов Флориды: у 13% темнокожих женщин с диагнозом, поставленным до 50 лет, выявляют мутацию BRCA1 или BRCA2. А согласно другой выборке, мутации BRCA были обнаружены у 24% молодых мексиканок с тнРМЖ.
