Базальноклеточная карцинома века глаза: признаки, гистология, лечение, прогноз
Лечению и диагностике базальноклеточной карциномы посвящено множество публикаций (1-57). Эта опухоль— наиболее часто встречающееся злокачественное новообразование кожи, в Соединенных Штатах ежегодно лечится более 400000 пациентов. Чаще всего она возникает в области головы и шеи, нередко — на веках, и составляет более 90% злокачественных опухолей век в Северной Америке. Базальноклеточная карцинома обычно развивается у взрослых пациентов со светлой кожей в возрасте от 50 до 80 лет. Базальноклеточная карцинома может развиваться и в более молодом возрасте, особенно у пациентов с предрасполагающими заболеваниями, такими, как синдром невоидной базальноклеточной карциномы, сальный невус Jadassohn или пигментная ксеродерма (9-13).
а) Клинические проявления. Хотя в различных сериях наблюдений частота заболевания варьирует, по нашему опыту базальноклеточная карцинома развивается на нижнем веке приблизительно в 65%, на внутренней спайке век — в 15%, на верхнем веке — в 15% и на наружной спайке век — в 5% случаев. Обычно новообразование безболезненно, но более инвазивные базалиомы с периневральным прорастанием в ткани века и глазницы могут вызывать боли.
Выделяют несколько клинических вариантов базалиомы, которые могут поражать веки, в том числе узловая, язвенно-узловая, пигментированная, кистозная, морфеаподобная и поверхностная формы. Отличительным признаком в большинстве случаев является перламутровый оттенок и воскообразная или полупрозрачная консистенция опухоли, более заметные на приподнятых краях новообразования. Характерным и важным симптомом являются телеангиэктазии, отмечаемые главным образом по краям новообразования. При локализации вблизи края века базальноклеточная карцинома обычно вызывает потерю ресниц в зоне поражения. Основные типы опухоли, встречающиеся на веках — это узловая, язвенно-узловая и морфеаподобная формы.
Более 80% случаев базальноклеточной карциномы век составляют узловые или язвенно-узловые базалиомы (3). Сначала они выглядят как плоские или куполообразные полупрозрачные новообразования, которые постепенно увеличиваются в размерах. По мере увеличения опухоли, ее центральная часть перестает получать достаточное кровоснабжение, изъязвляется и после чего формируется часто встречающаяся язвенно-узловая форма. Изъязвившееся новообразование иногда может кровоточить. Морфеаподобная или склерозирующая форма базалиомы встречается реже, составляя примерно 2% от всех базалиом. Эта форма выглядит как бледное относительно плоское новообразование с клинически нечетко определяемыми границами, сопровождающаяся потерей ресниц. Поскольку явная опухоль не наблюдается, часто первоначально ошибочно предполагается блефарит.
Запущенная или при неадекватном лечении базальноклеточная карцинома, особенно морфеаподобная форма, может быть очень инвазивной и прорастать в слезоотводящие пути, глазницу и, изредка, в полость черепа. Прорастание опухолью глазницы обычно вызывает диплопию или дислокацию глазного яблока, но птоз наблюдается нечасто, за исключением очень далеко зашедших случаев поражений глазницы. Спонтанный регресс базальноклеточной карциномы случается редко (52).
б) Дифференциальный диагноз. Большинство обсуждаемых в настоящем разделе новообразований могут симулировать базальноклеточную карциному, их клинические проявления обсуждаются в соответствующих разделах. При кератоакантоме также наблюдается изъязвление, но для нее характерны более быстрое развитие и прогресс. Пигментированную базальноклеточную карциному следует дифференцировать от меланоцитарного невуса, меланомы и себорейного кератоза. Кистозный тип базалиомы может напоминать экзокринную или апокринную гидроцистому.
БАЗАЛЬНОКЛЕТОЧНАЯ КАРЦИНОМА ВЕК: УЗЛОВОЙ И ЯЗВЕННО-УЗЛОВОЙ ТИПЫ
Язвенно-узловая базальноклеточная карцинома нижнего века у 71-летней женщины. Нижнее веко — место наиболее частой локализации периокулярной базальноклеточной карциномы.
Язвенно-узловая базальноклеточная карцинома области внутренней спайки век у 85-летнего мужчины. Зона внутренней спайки — вторая по частоте локализация периокулярной базалиомы.
Узловая базальноклеточная карцинома верхнего века у 61-летней женщины. Базальноклеточная карцинома верхнего века встречается реже.
Язвенно-узловая базальноклеточная карцинома области наружной спайки век у 87-летнего мужчины. Наружная спайка — самая редкая локализация базалиомы век.
Гистологический препарат язвенно-узловой базальноклеточной карциномы, видны плотно расположенные базофильные ядра и центральный кратер (гематоксилин-эозин X10).
БАЗАЛЬНОКЛЕТОЧНАЯ КАРЦИНОМА ВЕК: МОРФЕАФОРМНЫЙ (СКЛЕРОТИЧЕСКИЙ) ТИП
Морфеаформная базальноклеточная карцинома нижнего века у 71 -летней женщины. Обратите внимание на отсутствие ресниц нижнего века и нечеткие края опухоли.
Морфеаформная базальноклеточная карцинома области внутренней спайки век у 88-летнего мужчины.
Морфеаформная базальноклеточная карцинома верхнего века у 78-летнего мужчины. Первоначально клинически подозревалась карцинома сальной железы.
Морфеаформная базальноклеточная карцинома нижнего века, сопровождающаяся вторичным воспалением конъюнктивы у 76-летнего мужчины. Инвазивная карцинома сальной железы выглядит так же.
Гистологический препарат морфеаформной базальноклеточной карциномы, видны неправильной формы тяжи опухолевых клеток в толще дермы. При световой микроскопии базофильные ядра придают зонам скопления базальных клеток характерную синюю окраску (гематоксилин-эозин X15).
Гистологический препарат морфеаформной базальноклеточной карциномы, в дерме видны завитки опухолевых клеток (гематоксилин-эозин х100).
БАЗАЛЬНОКЛЕТОЧНАЯ КАРЦИНОМА ВЕК: КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ
Хотя в большинстве случаев базальноклеточных карцином век наблюдается характерный узловой, язвенно-узловой или морфеаформный тип роста, встречаются также многочисленные варианты.
Язвенно-узловая базальноклеточная карцинома нижнего века у в остальном здоровой 17-летней девушки. Эта опухоль у подростков встречается редко.
Диффузная неправильной формы пигментированная базальноклеточная карцинома в области внутренней спайки у в остальном здорового 52-летнего мужчины. Любопытно, что у этого же пациента развилась злокачественная меланома конъюнктивы парного глаза.
Кровоточащая изъязвленная базальноклеточная карцинома нижнего века.
Узловая неязвенная базальноклеточная карцинома средней трети верхнего века, заметно отсутствие ресниц.
Васкуляризованная изъязвленная базальноклеточная карцинома нижнего века, ресницы отсутствуют.
Слегка пигментированная морфеаформная базальноклеточная карцинома, прорастающая конъюнктиву и сопровождающаяся потерей ресницу чернокожей женщины.
РАСПРОСТРАНЕННАЯ БАЗАЛЬНОКЛЕТОЧНАЯ КАРЦИНОМА ВЕК
Огромная язвенная базальноклеточная карцинома, возникшая в области наружной спайки век и распространившаяся на коже височной области у 80-летнего мужчины.
Огромная язвенная базальноклеточная карцинома, возникшая в области внутренней спайки и носа, прорастающая глазницу, у 85-летнего мужчины.
Базальноклеточная карцинома, возникшая на нижнем веке и проросшая глазницу, у престарелого мужчины.
Базальноклеточная карцинома с массивным диффузным поражением глаза и глазницы.
Диффузная инфильтративная базальноклеточная карцинома, проросшая кожу лобной области и обе глазницы.
Массивная базальноклеточная карцинома, разрушившая глазницу, глазное яблоко и проросшая в ткани носа у 67-летней женщины.
в) Патологическая анатомия. Гистологически базальноклеточная карцинома может развиваться в нескольких различных вариантах. В отграниченном язвенно-узловом новообразовании обычно выявляются отдельные дольки, гнезда или тяжи высокодифференцированных базальных клеток, разделенных соединительной тканью. На периферии каждой дольки опухолевые клетки обычно ориентированы параллельно друг другу и формируют так называемый периферический «частокол». Обычно строма, окружающая дольку, сокращается, вследствие чего возникают характерные прозрачные щели. При морфеаподобном типе наблюдаются опухолевые клетки с нечеткими контурами, характерно отсутствие периферических «частоколов», пучки или тяжи опухоли тянутся на различное расстояние в дерму. Этим изменениям сопутствует интенсивная стромальная фиброзная пролиферация.
г) Патогенез. Известны факторы, предрасполагающие к развитию базалиомы век: возраст, светлая кожа, инсоляция, воздействие мышьяка, наличие рубцов, перенесенное ранее воздействие ионизирующего облучения и иммуносупрессия. Как упоминалось выше, у пациентов с синдромом невоидной базальноклеточной карциномы и пигментной ксеродермой также играет роль наследственность. Также была отмечена связь с сальным невусом Jadassohn. Табакокурение было включено в число предрасполагающих факторов у женщин, но не у мужчин (4). В одном сообщении предполагалось, что патогенетическим провоцирующим фактором также может являться хроническая инфестация волосяных фолликулов клещом Demodex folliculorum (5). Но поскольку демодекоз широко распространен, для проверки этих наблюдений требуются дополнительные исследования.
Считается, что цитологически базальноклеточная карцинома развивается из плюрипотентных стволовых клеток, сохраняющихся на протяжении всей жизни, и связанных с базальными клетками эпидермиса и наружной оболочки корня волоса. Полагают, что зрелые дифференцированные базальные клетки не являются источником базалиомы.
БАЗАЛЬНОКЛЕТОЧНАЯ КАРЦИНОМА ВЕК: ЛЕЧЕНИЕ С ПОМОЩЬЮ ПЕНТАГОНАЛЬНОЙ СКВОЗНОЙ РЕЗЕКЦИИ ВЕКА И МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ИМИКВИМОДА
Способы лечения базальноклеточной карциномы век обсуждаются на сайте. Здесь приведены примеры, иллюстрирующие сквозную резекцию век и местное применение имиквимода. Местная базальноклеточная карцинома века удаляется методом сквозной резекции века с выполнением пятиугольного разреза и контрольным исследованием замороженных срезов краев препарата. Хирургическая методика кратко проиллюстрирована ниже и более детально описана в главе 1 5. Очень старым пациентам, которым нельзя выполнить оперативное лечение, в настоящее время местно назначается имиквимод —препарат, стимулирующий иммунную систему.
Четко отграниченная базальноклеточная карцинома верхнего века у 61 - летней женщины.
Пятиугольный разрез намечен карандашом.
Скальпелем и ножницами иссечен пятиугольник кожи, содержащий опухоль.
Базальноклеточная карцинома у престарелого пациента с общесоматическими заболеваниями, которому был назначен имиквимод.
Тот же пациент, что и на рисунке выше после шести недель местного применения имиквимода, отмечается гиперемия кожи, шелушение и разрешение опухоли.
Тот же пациент, что и на рисунке выше, через шесть месяцев после местного лечения имиквимодом опухоль полностью исчезла.
БАЗАЛЬНОКЛЕТОЧНАЯ КАРЦИНОМА ВЕК: РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Показаны фотографии пациентов, сделанные до и после операции сквозной резекции века с заживлением первичным натяжением или с выполнением пластики кожным лоскутом. Схемы этих операций приведены в отдельных статьях на сайте.
Иссечение типичной базальноклеточной карциномы нижнего века у 60-летнего мужчины с выполнением стандартного пятиугольного разреза и наложением первичных швов. Контроль осуществлялся методом приготовления замороженных срезов; наложены первичные швы с пластикой височным полукруглым лоскутом по Tenzel.
Внешний вид того же пациента, что и на рисунке выше через несколько недель после операции, получены удовлетворительные результаты.
Иссечение и заживление первичным натяжением. Типичная базальноклеточная карцинома в области внутренней спайки век у 70-летней женщины. После циркулярного разреза и контроля с приготовлением замороженных срезов из-за обширного дефекта и натяжения кожи наложение первичных швов затруднено, поэтому рана была оставлена заживать без ушивания.
Внешний вид той же пациентки, что и на рисунке выше после иссечения и заживления через образование грануляционной ткани.
Иссечение и пластика кожным лоскутом. Типичная базальноклеточная карцинома в области внутренней спайки. Новообразование удалено, контроль методом приготовления замороженных срезов, для закрытия дефекта выполнена пластика свободным кожным лоскутом с верхнего века противоположного глаза. Донорская кожа также может забираться из заушной области или других зон.
Внешний вид того же пациента, что и на рисунке выше. Через четыре месяца, получены прекрасные результаты.
БАЗАЛЬНОКЛЕТОЧНАЯ КАРЦИНОМА ВЕК: ДАЛЕКО ЗАШЕДШИЕ НЕЛЕЧЕНЫЕ СЛУЧАИ, ТРЕБУЮЩИЕ ЭКЗЕНТЕРАЦИИ ГЛАЗНИЦЫ
В случаях распространенных опухолей, прорастающих глазницу, предпочтительным видом лечения является экзентерация.
Агрессивная базальноклеточная карцинома в области наружной спайки век, прорастающая глубоко в глазницу у 63-летнего мужчины.
Отмечен запланированный разрез вокруг той же опухоли, что и на рисунке выше. Во время операции веки были целенаправленно удалены.
Фотография макропрепарата глазницы сразу же после операции экзентерации у того же пациента, что и на рисунке выше.
Базальноклеточная карцинома нижнего века и области наружной спайки век, диффузно прорастающая переднюю часть глазницы и вызвавшая ретракцию и смещение глазного яблока вверх, у 69-летнего мужчины.
Вид сбоку того же пациента, что и на рисунке выше, видна ретракция тканей нижнего века вследствие фиброза и склероза глазничной части опухоли. Новообразование оказалось морфеаформной (склерозирующей) базальноклеточной карциномой.
Фотография макропрепарата глазницы сразу же после операции экзентерации у того же пациента, что и на рисунке выше.
д) Лечение. Целью лечения базальноклеточной карциномы век является полный контроль опухоли, даже если лечение чревато косметическим дефектом. При небольших новообразованиях выполняется полная резекция до подкожных слов с приготовлением замороженных срезов для верификации отсутствия опухолевых клеток в краях препарата (17-19). Косметическая реабилитация достигается наложением первичных швов или дерматопластикой, в т.ч. свободным кожным лоскутом. Детальное описание методик реконструкции не является предметом рассмотрения данного атласа. В тех случаях, когда невозможно наложить первичные швы, например, при локализации новообразования в области медиальной спайки, рану можно оставить открытой и наблюдать ее самостоятельное заживление. Такая методика «laissez-faire» (франц. «невмешательство») приводит к удовлетворительным косметическим и функциональным результатам более чем в 90% случаев (39).
При более крупных подозрительных на базальноклеточную карциному новообразованиях перед выполнением обширного хирургического иссечения и реконструкции для гистологической диагностики берется необходимое количество ткани можно методом инцизионной или трепанбиопсин. После подтверждения диагноза обширная эксцизия с контролем методом замороженных срезов или микрохирургия по Mohs обеспечивают хорошую частоту контроля опухоли (38).
В некоторых случаях, когда хирургическая резекция невыполнима, хорошего контроля опухоли можно достичь при помощи криотерапии (34). Некоторые авторы считают криотерапию методом выбора при маленьких базальноклеточных карциномах (40). Лучевая терапия обычно считается терапией резерва для лечения агрессивных рецидивирующих опухолей или применяется у пациентов, которые вследствие своего физического состояния не могут быть прооперированы (43). При подозрении на рецидив с поражением глазницы выполняется КТ и/или МРТ. При отсутствии лечения или после неполного иссечения базальноклеточная карцинома может прорастать в глазницу, полость носа и головной мозг. В таких случаях часто необходимо выполнение экзентерации глазницы и/или лучевая терапия.
Мы считаем, что при выявлении нерезектабельной опухоли глазницы, наилучшим методом лечения является экзентерация (49). Экзентерацию глазницы приходится выполнять примерно в 1% случаев базальноклеточной карциномы век. Для лечения экстраокулярной базалиомы применяются и другие методы, как-то: кюретаж и фульгурация, фотодинамическая терапия, применение интерферона, неомицина местно и местная или системная химиотерапия. Эти методы лечения базальноклеточной карциномы не получили широкого распространения. Недавно возник интерес к применению крема с имиквимодом для лечения отдельных случаев базальноклеточной карциномы экстраокулярных и периокулярной зон; метод показал хорошие результаты, он показан престарелым пациентам, которым нельзя выполнить операцию, или при поверхностном новообразовании (22-32).
Кроме того, также недавно появился интерес к лечению базальноклеточной карциномы препаратом висмодегиб (20, 21). Этот пероральный препарат блокирует сигнальный путь «Hedgehog», участвующий в патогенезе наследственных и соматических базальноклеточных карцином. Лечение может оказаться дорогим и плохо переноситься, но у пациентов с мультифокальной базальноклеточной карциномой отмечается заметное уменьшение размеров опухоли.
Регионарные метастазы при базальноклеточной карциноме наблюдаются крайне редко (50, 51). Удаленные метастазы встречаются также редко, несмотря на то, что опухоль может прорастать лимфатические сосуды. Однако неполное удаление опухоли может сопровождаться развитием агрессивного рецидива, что приводит к уменьшению частоты выздоровлений. Отсутствие лечения или неполное первичное иссечение может приводить к прорастанию опухолью глазницы и, редко, к смерти вследствие прорастания опухолью полости черепа через каналы глазницы. Смертность при базальноклеточной карциноме век составляет, вероятно, менее 1% (54).
Синдром невоидной базальноклеточной карциномы с прорастающей в глазницу базалиомой века у 70-летнего мужчины. У его дочери имеются множественные базальноклеточные карциномы.
Огромное новообразование в медиальной части глазницы у того же пациента, что и на рисунке выше. Была выполнена экзентерация глазницы.
Внешний вид того же пациента, что и на рисунке выше после экзентерации глазницы и подбора протеза.
Внешний вид того же пациента в очках после экзентерации и подбора протеза.
Новообразования на лице у молодого мужчины с синдромом невоидной базальноклеточной карциномы.
Ладонь того же пациента, что и на рисунке выше, видны характерные для синдрома невоидной базальноклеточной карциномы точечные углубления.
Мужчина средних лет, вид en face. Обратите внимание на многочисленные базальноклеточные карциномы и следы ранее перенесенных операций пластики кожным лоскутом.
Язвенно-узловая базальноклеточная карцинома нижнего века и диффузная морфеаформная опухоль внутренней трети нижнего века, крупным планом.
Правый глаз, видны язвенная базальноклеточная карцинома вблизи наружной спайки век и ксероз роговицы вследствие ранее перенесенных резекций века.
Область носа и рта, над верхней губой видна покрытая струпом базальноклеточная карцинома.
Базальноклеточная карцинома тыла кисти.
Тот же пациент: малозаметные точечные углубления в своде стопы.
Внешний вид женщины в возрасте 40 лет, видны множественные базальноклеточные новообразования.
Внешний вид той же пациентки в возрасте 86 лет; обширное поражение, сопровождающееся блефароптозом. Правое глазное яблоко неподвижно вследствие прорастания глазницы базальноклеточной карциномой век.
Аксиальная компьютерная томограмма, видно прорастание базальноклеточной карциномы век в глазницу.
На корональной компьютерной томограмме определяется прорастание базальноклеточной карциномы века в глазницу.
Рентгенограмма зубов, определяется одонтогенная кератокиста (равномерно черная зона в верхней части снимка в зоне отсутствующих зубов).
Гистологический препарат одонтогенной кера-токисты, виден ороговевающий эпителий и кератиновый детрит в просвете кисты (гематоксилин-эозин х50).
е) Синдром невоидной базальноклеточной карциномы. Синдром базальноклеточного невуса, также известный как синдром Gorlin-Goltz или синдром Goltz, заслуживает отдельного упоминания. Это мультисистемный аутосомнодоминантный синдром, при котором происходит поражение тканей и эктодермального, и мезодермального происхождения (10-13). В некоторых случаях причиной синдрома является аномалия гена PTCH (patched) хромосомы 9q22.3-q31. Заболевание чаще встречается у мужчин. Обычно у больного в постпубертатном периоде развиваются множественные базальноклеточные карциномы. Сопутствующие изменения включают в себя одонтогенные кератокисты, точечные углубления на ладонях и подошвах (которые могут представлять собою forme frustes базальноклеточной карциномы), эктопическую кальцификацию falx cerebri и скелетные аномалии, такие, как расщепленные ребра, и, редко, другие опухоли, например медуллобластому и менингиому. Реже наблюдаются другие глазные аномалии: врожденные катаракты, колобомы сосудистой оболочки и зрительного нерва, косоглазие, нистагм и микрофтальм. Этот синдром встречается у 0,7% пациентов с базальноклеточной карциномой.
При синдроме невоидной базальноклеточной карциномы у больного могут развиваться тысячи базалиом. Часто новообразования имеют красно-коричневый цвет, размер их вариабелен: от 1 до 10 мм. Они могут быть пигментированными или эритематозными, форма — узловая, язвенная или на ножке. В нашей серии наблюдений из 105 пациентов с базальноклеточными карциномами век мы наблюдали четыре случая (11). Базальноклеточные карциномы чаще всего развиваются на лице, в том числе на веках. Клинически и гистологически новообразования, возникающие при синдроме невоидной базальноклеточной карциномы аналогичны обычным базалиомам.
Лечение базалиом, возникших при синдроме невоидной базальноклеточной карциномы такое же, как и при других базалиомах. При этом синдроме большое значение имеет хирургическое иссечение или применение других описанных выше методов лечения базалиом, пока новообразования еще не достигли больших размеров. При синдроме невоидной базальноклеточной карциномы описано успешное лечение диффузных базальноклеточных карцином и базалоидных фолликулярных гамартом при помощи фотодинамической терапии с 5-аминолевулиновой кислотой обширных участков кожи (34).
Висмодегиб — пероральный препарат для специфической терапии синдрома невоидной базальноклеточной карциномы, вызывающий регресс опухолей, но требующий длительного постоянного применения; препарат относительно дорог и плохо переносится пациентами (20,21).
ж) Список использованной литературы:
1. Shinder R, Ivan D, Seigler D, et al. Feasibility of using American Joint Committee on Cancer Classification criteria for staging eyelid carcinomas. Orbit 2011;30(5):202-207.
2. Ho SF, Brown L, Bamford M, et al. 5 years review of periocular basal cell carcinoma and proposed follow-up protocol. Eye (bond) 2013;27(1):78—83.
3. Payne JW, Duke JR, Butner R, et al. Basal cell carcinoma of the eyelids: a longterm follow-up study. Arch Ophthalmol 1969;81:53-58.
4. Wojno TH. The association between cigarette smoking and basal cell carcinoma of the eyelids in women. Ophthalmol Plast Reconstr Surg 1999;15:390-392.
5. Erbagci Z, Erbagci I, Erkilic S. High incidence of demodicidosis in eyelid basal cell carcinomas. Int ] Dermatol 2003;42:567-571.
6. Leibovitch I, McNab A, Sullivan T, et al. Orbital invasion by periocular basal cell carcinoma. Ophthalmology 2005; 112:717-723.
7. Allah J, D’Hermies F, Renard G. Basal cell carcinomas of the eyelids. Ophthalmologica 2005;219:57-71.
8. Paavilainen V, Tuominen J, Pukkala E, et al. Basal cell carcinoma of the eyelid in Finland during 1953-1997. Acta Ophthalmol Scand 2005;83:215-220.
9. Nerad JA, Whitaker DC. Periocular basal cell carcinoma in adults 35 years of age and younger. Am J Ophthalmol 1988;106:723-729.
10. Gorlin RJ, Goltz RW. Multiple nevoid basal cell epithelioma, jaw cysts and bifid rib. A syn-drome. N Engl J Med 1960;262:908-912.
11. Honavar SG, Shields JA, Shields CL, et al. Basal cell carcinoma of the eyelids associated with Gorlin-Goltz syndrome. Ophthalmology 2001;108:1115-1123.
12. Boonen SE, Stahl D, Kreiborg S, et al. Delineation of an interstitial 9q22 deletion in basal cell nevus syndrome. Am J Med Genet A 2005;132:324-328.
13. Lo Muzio L, Nocini P, Bucci P, et al. Early diagnosis of nevoid basal cell carcinoma syndrome. J Am Dent Assoc 1999;130:669-674.
14. Milman T, McCormick SA. The molecular genetics of eyelid tumors: recent advances and future directions. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2013;251(2):419-433.
15. Pelosini L, Smith HB, Schofield JB, et al. In vivo optical coherence tomography (OCT) in periocular basal cell carcinoma: correlations between in vivo OCT images and postoperative histol-ogy. Br J Ophthalmol 2013;97(7):890-894.
16. Yin VT, Pfeiffer ML, Esmaeli B. Targeted therapy for orbital and periocular basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma. Ophthal Plast Reconstr Surg 2013;29(2):87-92.
17. Levin F, Khalil M, McCormick SA, et al. Excision of periocular basal cell carcinoma with stereoscopic microdissection of surgical margins for frozen-section control: report of 200 cases. Arch Ophthalmol 2009; 127(8): 1011 — 1015.
18. Gayre GS, Hybarger CP, Mannor G, et al. Outcomes of excision of 1750 eyelid and periocular skin basal cell and squamous cell carcinomas by modified en face frozen section margin-controlled technique. Int Ophthalmol Clin 2009;49(4):97-110.
19. Bertelmann E, Rieck P. Relapses after surgical treatment of ocular adnexal basal cell carcino-mas: 5-year follow-up at the same university centre. Acta Ophthalmol 2012;90(2): 127—131.
20. Gill HS, Moscato EE, Chang AL, et al. Vismodegib for periocular and orbital basal cell carcinoma. JAMA Ophthalmol 2013;31(12):1591 — 1594.
21. Kahana A, Worden FP, Elner VM. Vismodegib as eye-sparing adjuvant treatment for orbital basal cell carcinoma. JAMA Ophthalmol 2013;131(10): 1364-1366.
22. Sullivan TJ. Topical therapies for periorbital cutaneous malignancies: indications and treat-ment regimens. Curr Opin Ophthalmol 2012;23(5):439-442.
23. Blasi MA, Giammaria D, Balestrazzi E. Immunotherapy with imiquimod 5% cream for eyelid nodular basal cell carcinoma. Am J Ophthalmol 2005;140:1136-1138.
24. Oldfield V, Keating GM, Perry CM. Imiquimod: in superficial basal cell carcinoma. Am J Clin Dermatol 2005;6:195-200.
25. Schulze HJ, Cribier B, Requena L, et al. Imiquimod 5% cream for the treatment of superficial basal cell carcinoma: results from a randomized vehiclecontrolled phase III study in Europe. Br J Dermatol 2005;152:939-947.
26. Peris K, Campione E, Micantonio T, et al. Imiquimod treatment of superficial and nodular basal cell carcinoma: 12-week open-label trial. Dermatol Surg 2005;31:318-323.
27. Carneiro RC, de Macedo EM, Matayoshi S. Imiquimod 5% cream for the treatment of periocular Basal cell carcinoma. Ophthal Plast Reconstr Surg 2010;26(2):100-102.
28. Ross AH, Kennedy CT, Collins C, et al. The use of imiquimod in the treatment of periocular tumours. Orbit 2010;29(2):83-87.
29. Gaitanis G, Kalogeropoulos C, Bassukas ID. Imiquimod can be combined with cryosurgery (immunocryosurgery) for locally advanced periocular basal cell carcinomas. Br J Ophthalmol 2011;95(6):890-892.
30. Garcia-Martin E, Gil-Arribas LM, Idoipe M, et al. Comparison of imiquimod 5% cream versus radiotherapy as treatment for eyelid basal cell carcinoma. Br J Ophthalmol 2011;95( 10): 1393-1396.
31. Pakdel F, Kashkouli MB. Re: «Imiquimod 5% cream for the treatment of periocular basal cell carcinoma». Ophthal Plast Reconstr Surg 2011 ;27(4):305; author reply 305-306.
32. Prokosch V, Thanos S, Spaniol K, et al. Long-term outcome after treatment with 5% topical imiquimod cream in patients with basal cell carcinoma of the eyelids. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2011 ;249(1): 121—125.
33. Jebodhsingh KN, Calafati), Farrokhyar F, et al. Recurrence rates of basal cell carcinoma of the periocular skin: what to do with patients who have positive margins after resection. Can J Ophthalmol 2012;47(2):181—184.
34. Cook BE, Bartley GB. Treatment options and future prospects for the management of eyelid malignancies: an evidence-based update. Ophthalmology 2001; 108:2088-2098.
35. Doxanas MT, Green WR, Iliff CE. Factors in the successful surgical management of basal cell carcinoma of the eyelids. Am J Ophthalmol 1981;91:726-736.
36. Chalfin J, Putterman AM. Frozen section control in the surgery of basal cell carcinoma of the eyelid. Am J Ophthalmol 1979;87:802-809.
37. Fraunfelder FT, Zacarian SA, Wingfield DL, et al. Results of cryotherapy for eyelid malignan-cies. Am I Ophthalmol 1984;97:184-188.
38. Conway RM, Themel S, Holbach LM. Surgery for primary basal cell carcinoma including the eyelid margins with intraoperative frozen section control: comparative interventional study with a minimum clinical follow up of 5 years. Br I Ophthalmol 2004;88:236-238.
39. Shankar J, Nair RG, Sullivan SC. Management of peri-ocular skin tumours by laissez-faire technique: analysis of functional and cosmetic results. Eye (Lond) 2002; 16:50-53.
40. Buschmann W. A reappraisal of cryosurgery for eyelid basal cell carcinomas. Br J Ophthal-mol 2002;86:453-457.
41. Hamada S, Kersey T, Thaller VT. Eyelid basal cell carcinoma: non-Mohs excision, repair, and outcome. Br I Ophthalmol 2005;89:992-994.
42. Cuevas P, Arrazola JM. Topical treatment of basal cell carcinoma with neomycin. Ear I Med Res 2005;10:202-203.
43. Krema H, Herrmann E, Albert-Green A, et al. Orthovoltage radiotherapy in the management of medial canthal basal cell carcinoma. Br J Ophthalmol 2013;97(6): 730-734.
44. Apalla Z, Karteridou A, Lallas A, et al. Letter: Immunocryotherapy for difficult-to-treat basal cell carcinoma of the eyelid. Dermatol Surg 2013;39( 1 Pt 1):146—147.
45. Litwin AS, Rytina E, Ha T, et al. Management of periocular basal cell carcinoma by Mohs micrographic surgery. J Dermatolog Treat 2013;24(3):232-234.
46. Lewis CD, Perry fD. Transconjunctival lateral cantholysis for closure of full-thickness eyelid defects. Ophthal Plast Reconstr Surg 2009;25(6):469-471.
47. Stafanous S. Five-year cycle of basal cell carcinoma management reaudit. Orbit 2009;28(4):264-469.
48. TogsverdBo K, Haedersdal M, Wulf HC. Photodynamic therapy for tumors on the eyelid margins. Arch Dermatol 2009;145(8):944-947.
49. Shinder R. Risk factors for orbital exenteration in periocular basal cell carcinoma. Am } Oph-thalmol 2012;154( 1 ):212; author reply 212-213.
50. Von Domarus H, Stevens PJ. Metastatic basal cell carcinoma: report of five cases and review of 170 cases in the literature. J Am Acad Dermatol 1984:10:1043.
51. Luliano A, Strianese D, Uccello G, et al. Risk factors for orbital exenteration in periocular ba-sal cell carcinoma. Am J Ophthalmol 2012;153(2):238—241.
52. Gupta M, Puri P, Kamal A, et al. Complete spontaneous regression of a basal cell carcinoma. Eye (Lond) 2003;17:262-263.
53. Marty CL, Randle HW, Walsh JS. Eruptive epidermoid cysts resulting from treatment with imiquimod. Dermatol Surg 2005;31:780-782.
54. Litwin AS, Shah-Desai SD, Malhotra R. Two new cases of metastatic basal cell carcinoma from the eyelids. Orbit 2013;32(4):256—259.
55. Zeitouni NC, Raghu PR, Mansour TN. Orbital invasion by periocular infiltrating Basal cell carcinoma. Dermatol Surg 2012;38(12):2025-2027.
56. Kirzhner M, Jakobiec FA. Clinicopathologic and immunohistochemical features of pigmented basal cell carcinomas of the eyelids. Am J Ophthalmol 2012;153(2):242-252.
57. Belliveau MJ, Coupal DJ, Brownstein S, et al. Infundibulocystic basal cell carcinoma of the eyelid in basal cell nevus syndrome. Ophthal Plast Reconstr Surg 2010;26(3): 147-152.
