Механизм противоопухолевого эффекта алкилирующих агентов и препаратов нитрозомочевины
Алкилирующие агенты и нитрозомочевины являются весьма реакционноспособными соединениями, эффективность которых обусловлена их ковалентным связыванием с алкильными группами (R-CH2), присутствующими в нуклеиновых кислотах и белках. На рисунке схематически представлены возможные варианты такого связывания. Например, азотистый иприт содержит две боковых хлорэтильных цепи, одна из которых присоединяется к атому азота, находящемуся в седьмом положении кольца гуанина.
После замыкания этой связи соединения, в составе которых также находятся боковые цепи, образуют другую связь. В результате, в ДНК возникают сшивки в пределях одной цепи или между цепями. Образование сшивок ДНК относится к числу наиболее существенных повреждений, обуславливающих цитотоксичность препаратов. Обычно применяемые алкилирующие агенты связываются с участками ДНК, которые располагаются в области большой бороздки. Существует определенная специфичность последовательности нуклеотидов, при которой препарат образует связь с N7 гуанина.
Образование сшивки зависит от химической структуры алкилирующего агента, которая определяет размер участка ДНК между сшивками, природу химической реакции, происходящей на противоположной цепи, и последовательность оснований, наиболее оптимальную для связывания. Таким образом, повреждения, вызываемые алкилирующими агентами, являются химически селективными. Этим могут объясняться некоторые из наблюдаемых различий в реакции различных типов опухолей на алкилирующие агенты.
Гены, которые являются критическими для обеспечения роста одних опухолей и менее критическими для других, могут содержать более чувствительные к алкилирующим агентам регуляторные последовательности или же обладать большими возможностями для репарации повреждений.
Основным механизмом, связанным с цитотоксическим эффектом алкилирующих агентов, является нарушение процесса репликации ДНК. При этом бифункциональные алкилирующие агенты (образующие два продукта алкилирования) проявляют более выраженные цитотоксические свойства по сравнению с монофункциональными агентами. Это объясняется образованием сшивок.
Клетка может репарировать эти повреждения самостоятельно за счет вырезки поврежденного участка ДНК и образования нового фрагмента, который затем встраивается в цепочку. Хотя алкилирование ДНК может происходить на всех стадиях клеточного цикла, это событие более токсично для клетки, если осуществляется на протяжении S-фазы. Вероятно, такое явление связано с тем, что белки, контролирующие цикл (например, р53), могут инициировать процесс апоптоза, что происходит в случае, когда репарация повреждений в ДНК не завершилась до момента вступления клетки в митоз.
Представлены две цепочки ДНК, состоящие из четырех оснований, которые обозначены символами.
Большинство алкилирующих агентов реагируют с атомом азота, находящимся в седьмом положении кольца гуанина.
Препарат (D) образует моноаддукт (1), сшивку в пределах одной цепочки (2), между цепочками (3) или ДНК-белковую сшивку (4). Показано расположение большой (широкой) и малой (узкой) бороздок.
Большинство распространенных алки-лирующих агентов связываются с гуанином, расположенным в большой бороздке, однако исследуются соединения, связывающиеся с основанием в малой бороздке.
К числу токсических повреждений относятся внутри- и межцепочечные сшивки. Образование сшивок между гуаниновыми остатками происходит не случайным образом, а зависит от последовательности оснований, определяющей «соответствие» агента большой бороздке.
Образование моно-аддуктов происходит чаще, однако по сравнению со сшивками, они репарируются легче. Неизвестно, относятся ли сшивки ДНК-белок к числу токсических повреждений.
