Некоторые цитотоксические соединения представляют собой аналоги природных пуриновых оснований и нуклеотидов и широко применяются в качестве цитотоксических препаратов и как иммунодепрессанты. 6-Меркаптопурин (6-МР) и тиогуанин являются производными гипоксантина и гуанина, однако кето-группа при шестом атоме углерода у них замещена атомом серы. Обычно в организме под действием ферментов эти препараты превращаются в активные формы.
Для проявления цитотоксического эффекта 6-меркаптопурин должен превратиться в нуклеотид. Это происходит под действием фермента гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы (HGPRT). Образующийся при этом нуклеотид представляет собой 6-МР-рибозофосфат (6-MPRP). Это вещество, содержащее меркаптопурин, накапливается в клетке и ингибирует несколько важнейших метаболических процессов, ведущих к образованию обычных пуриновых нуклеотидов.
Цитотоксическое действие препарата не связано с нарушением какого-либо одного метаболического процесса, и гибель клеток, вероятно, происходит в результате нарушения множества биохимических реакций. Однако основной механизм действия 6-меркаптопурина состоит в ингибировании синтеза пуриновых нуклеотидов. В виде 6-тиогуанина (6-TG) 6-меркаптопурин способен включаться в ДНК, однако какую роль это играет в цитотоксическом эффекте препарата, остается неясным.
Устойчивость клеток к 6-МР часто связана с низким уровнем фермента HGPRT, причем такие клетки также оказываются устойчивыми к 6-TG и азагуанину. Важную роль может играть быстрая деградация соединения. Общим механизмом, объясняющим устойчивость клеток к 6-тиопуринам, может быть быстрое дефосфорилирование нуклеотидов.
6-Меркаптопурин хорошо всасывается из кишечника, и примерно половина дозы препарата при пероральном его поступлении выводится в виде антиметаболитов через 24 ч. После внутривенного введения лекарственное средство быстро выводится из плазмы крови, попадая в другие органы и метаболизируя.
В основном метаболизм препарата происходит в печени при участии ксантиноксидазы, быстро превращающей лекарство в неактивную форму. Ингибитор ксантиноксидазы, аллопуринол, блокирует этот процесс. При этом увеличивается токсичность препарата и его эффективность, однако величина терапевтического индекса не изменяется. При использовании аллопуринола на ранних стадиях для предотвращения гиперурикемии токсичность 6-МР увеличивается.
Препарат широко используется для поддержания состояния ремиссии у больных острым лимфобластным лейкозом. После введения в клиническую практику азатиоприна 6-МР в основном прекратили применять в качестве иммуно-депрессанта. Частое развитие холестатической желтухи делает 6-МР неподходящим средством для длительного применения. К прочим токсическим осложнениям при приеме препарата относятся тошнота и рвота, а также постепенное и обратимое подавление функциональной активности костного мозга.
Обычная ежедневная поддерживающая доза при остром лимфобластном лейкозе составляет 50-100 мг.