Одновременно с нефрогенезом происходит развитие кровеносной системы почек. Хотя традиционно считалось, что почечные сосуды образуются из уже существующих внепочечных в результате процесса, называемого ангиогенезом, недавние исследования показали, что они могут развиваться внутри самой почки в результате другого процесса, называемого васкулогенезом.
Показано, что важнейшую роль в развитии почечных сосудов играет фактор роста эндотелия с его рецепторами Kdr (Flk-1) и Flt-1 — они стимулируют дифференцировку эндотелиальных клеток, образование капилляров и поддержание пористой структуры эндотелия почечных сосудов.
Интересно, что рост сосудов почки, по-видимому, зависит от концентрации в тканях кислорода, регулирующей синтез фактора роста эндотелия. В условиях относительной гипоксии, наблюдающейся в эмбриональной почке, этот синтез увеличивается, что ведет к дифференцировке ангиобластов, их пролиферации и сборке в эндотелиальные трубки.
Эфрины — это гликопротеиды, которые либо связаны с клеточной мембраной через гликозилфосфатидилинозитол (эфрин А), либо пронизывают клеточную мембрану (эфрин В). Эфрины связываются с рецепторами с собственной тирозинкиназной активностью семейства Eph (erythropoietin-producing hepatocellular receptor — рецепторы эритропоэтинсекретирующих печеночных клеток), очень узкоспецифичных по своему распределению и функциям. Эфрины могут направлять миграцию эндотелиальных клеток после завершения их дифференцировки.
В развитии сосудов участвует также система ангиопоэтина, состоящая из ангиопоэтина-1 и ангиопоэтина-2. Ангиопоэтин-1 активирует рецептор с собственной тирозинкиназной активностью Tie2 (Тек), экспрессирующийся лишь в клетках эндотелия и клетках ранних стадий кроветворения. Ангиопоэтин-2 блокирует этот рецептор, являясь антагонистом ангиопоэтина-1.
Ангиопоэтин-2 может действовать и синергично с фактором роста эндотелия, облегчая отщепление новых отростков сосудов тем, что блокирует их стабилизацию и созревание под влиянием ангиопоэтина-1; в отсутствие же фактора роста эндотелия ангиопоэтин-2 может способствовать регрессии сосудов.
Семейство факторов транскрипции Ets регулирует каскад генов, влияющих на кроветворение (CSF1, SPI1), транскрипцию ренина, дифференцировку клеток эндотелия (VEGF, KDR, FLT1) и активность протеаз (ММР1, PLAU). У мышей с направленной делецией гена ETS1 описаны тяжелые нарушения клубочковых капилляров.
Тромбоцитарный фактор роста b, вероятно, участвует в дифференцировке клеток мезангия, поскольку у мышей с делецией гена PDGFB или PDGFRB мезангиальные клетки и капилляры клубочков не развиваются.
Хотя мы стали гораздо лучше понимать, как формируются клубочковые капилляры, процесс образования почечных артериол далеко не так ясен, а механизмы, участвующие в сборке артериол, неизвестны. Многочисленные исследования показали, что ренин-ангиотензиновая система участвует в ветвлении почечных артериол; появление ренинсекретирующих клеток в артериолах совпадает с началом их ветвления. Обнаружена роль ренин-ангиотензиновой системы в ветвлении артериол.
У крыс под действием ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы ветвление артериол прекращается, они укорачиваются и утолщаются, гладкомышечные клетки располагаются в них концентрическими слоями; можно предположить, что отсутствие ангиотензина ведет к появлению незрелых гладкомышечных клеток, которые избыточно пролиферируют, располагаясь концентрически, словно утратили способность к правильной ориентации. Сходные аномалии сосудов наблюдались при направленной делеции генов АПФ, ангиотензиновых рецепторов и ангиотензиногена.
Стоит отметить, что отклонениям в сосудообразовании сопутствуют разнообразные гистологические нарушения, включая замедленное развитие клубочков, образование кист и общие нарушения структуры почки. Сходные изменения обнаруживают у новорожденных, чьи матери во время беременности получали ингибиторы АПФ.
Основные стадии образования кровеносной системы нефрона
А. Мочеточниковый вырост индуцирует мезенхиму, которая конденсируется вокруг кончиков его ветвей и постепенно дифференцируется в эпителий нефрона. Расположенные по соседству клетки мезенхимы на вид не отличаются друг от друга. Однако одни из них являются предшественниками клеток эндотелия, другие — мезангиальных или ренинсекретирующих клеток.
Б. Конденсированная мезенхима через стадии везикулы и клубочка в форме запятой (не показаны) достигла изображенной здесь стадии S-образного клубочка. В нижнюю щель клубочка проникают предшественницы клеток эндотелия, которые группируются, образуя эндотелиальный слой артериолы, и привлекают предшественниц гладкомышечных, мезангиальных и юк-стагломерулярных клеток (или индуцируют дифференцировку в них клеток мезенхимы). Эти клетки образуют оболочку артериол и мезангий клубочка.
В. У клубочка появились артериолы, содержащие гладкомышечные и ренинсекретирующие клетки. В раннем внутриутробном периоде артериолы богаты последними. Образовались также петли капилляров клубочка; в клубочек уже проникли клетки мезангия.
