Гормоны и циклоспорин после трансплантации почки ребенку
Появление более мощных иммунодепрессантов привело к резкому снижению частоты острого отторжения трансплантата и позволило снизить суточные дозы глюкокортикоидов. В нескольких исследованиях изучали возможность полной отмены глюкокортикоидов; результаты их оказались неоднозначными, и сегодня в большинстве клиник эти средства продолжают применять, хотя и в более низких дозах или в режиме приема через день.
Однако даже небольшие дозы глюкокортикоидов могут вызвать такие побочные эффекты, как артериальная гипертония, угри, ожирение, гиперлипопротеидемия, задержка роста скелета.
Циклоспорин и такролимус — это неактивные предшественники, которые оказывают иммуносупрессивное действие только после связывания в цитоплазме с белком иммунофилином. Комплекс циклоспорина с иммунофилином блокирует кальциневрин — цитоплазматиче-скую фосфатазу, запускающую транскрипцию ряда цитокинов (в частности, интерлейкина-2).
Данные недавних работ позволяют предполагать, что циклоспорин усиливает экспрессию трансформирующего фактора роста b — цитокина, оказывающего иммуносупрессивное действие и стимулирующего развитие фиброза. Это частично объясняет иммуносупрессивную активность циклоспорина и его способность вызывать интерстициальный фиброз почек.
В настоящее время циклоспорин используется в качестве препарата первого ряда почти у 75% детей — реципиентов почек. У микроэмульсии циклоспорина фармакокинетические свойства (в частности, всасывание) более предсказуемы, чем у препаратов на масляной основе. Циклоспорин и такролимус метаболизируются в печени с участием изоферментов подсемейства IIIA цитохрома Р450.
Индуцирующее действие на эти изоферменты оказывают такие часто используемые в педиатрии препараты, как фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и рифампицин. Напротив, противогрибковые азолы (в частности, флуконазол), эритромицин, азитромицин и антагонисты кальция верапамил и дилтиазем ингибируют эти изоферменты, способствуя повышению сывороточных концентраций циклоспорина и такролимуса. Видимо, циклоспорин обладает по крайней мере двумя видами нефротоксического действия.
С одной стороны, он вызывает повышение выработки тромбоксана А2 и уменьшение образования сосудорасширяющих простагландинов; это приводит к падению почечного кровотока из-за спазма приносящих артериол и в раннем послеоперационном периоде может вызвать или усугубить снижение функции трансплантата. С другой стороны, циклоспорин обладает длительной нефротоксичностью, отличительным признаком которой является интерстициальный фиброз.
Другие побочные эффекты циклоспорина включают артериальную гипертонию, электролитные нарушения, гиперлипопротеидемию, гепатотоксичность, мелкий тремор рук, легкую парестезию, эпилептические припадки, гипертрихоз, гипертрофию десен, огрубление черт лица. У латиноамериканских и негритянских детей риск этих осложнений выше.
Антагонисты кальция усиливают гипертрофию десен. Во многих клиниках девочкам-подросткам предпочитают назначать такролимус, так как его косметические побочные дефекты менее выражены.
