Иммунная система и раковые клетки. Иммунный ответ на опухоль.
От исследований И. И. Мечникова до наших дней иммуноморфология проделала огромный путь. Получены многочисленные экспериментальные данные, которые расширили представление о структуре и функции лимфоидной ткани, ее роли в реакциях иммунитета и коренным образом изменили некоторые общепринятые взгляды. Оказалось, что малый лимфоцит, считавшийся когда-то «тупиковой» клеткой лимфопоэза, способен при анти генной стимуляции активизироваться и давать клетки-потомки с определенно направленной дифференцировкой, которые различаются в функциональном отношении, образуя различные подтипы. При этом В лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки, а Т-лимфоциты в клетки-киллеры (цитотоксические Т-лимфоциты), клетки-помощники (хелперы), клетки-супрессоры и клетки иммунологической памяти Подтипы Т-лимфоцитов морфологически при использовании обычных окрасок неразличимы, они различаются только функционально и могут быть выявлены иммунологическими или иммуноморфологическими методами. Учение о Т- и В-лнмфоцитах фактически явилось развитием и конкретизацией идей А. А. Максимова о неоднородности попу ляции малых лимфоцитов и их способности к дифферениировке в другие клеточные формы. При этом иммуноморфологический метод наряду с современными иммунологическими методами сыграл весьма важную роль в разви тин представлений о популяциоином давлении лимфоцитов. Он остается на вооружении современной иммунологии в качестве ведущего морфологического метода.
Длительное время иммуноморфология развивалась как морфологи ческая наука, контролирующая свои наблюдения иммунологическими наблюдениями. В качестве самостоятельной отрасли морфологии она оформилась с разработкой A Coons (1950) нового оригинального метода флюоресцирующих антител, основанного на комплементарноети конъюгированных с меткой антител к соответствующему антигену. Благодаря реакции антиген антитело, возникающей в гистологическом срезе при обработке его меченой антисывороткой, метод позволил по специфическому свечению, наблюдаемому в люминесцентном микроскопе, выявлять присутствие антигена. При прямом методе A. Coons антиген выявляется непосредственной обработкой среза меченой антисывороткой или мечеными антителами. При непрямом методе антиген обрабатывается немеченой сывороткой, а образовавшийся комплекс антиген — антитело выявляется с помощью меченых антител к иммуноглобулину того вида животного, который был использован для получения антисыворотки к искомому антигену. Несколько позднее появился аналогичный метод с использованием в качестве метки антител пероксидазы хрена — иммунопероксидазный метод. Этот метод позволяет наблюдать локализацию антигена по реакции антиген — антитело, промаркированной окрашенным продуктом с помощью обычного светового микроскопа. Преимуществом метода явилась возможность обнаружения локализации антигена на ультраструктурном уровне. Метод конъюги-рованных антител как очень тонкий и весьма чувствительный открыл большие возможности также для изучения самой иммунной системы и, в частности, значительно продвинул иммунологию в изучении Т- и В-клеточной систем лимфоцитов, позволив определить наличие и природу характерных для этих популяций лимфоцитов поверхностных рецепторов.
Он широко используется для изучения реакций иммунной системы при различных видах ее антигенной стимуляции, в том числе реакций противоопухолевого иммунитета. Поистине неограниченные возможности этот метод представил для анализа антигенной структуры опухолевых клеток и тканей и стал инструментом в изучении формообразовательных процессов, раскрытии закономерностей гистогенеза, роста и дифференцировки опухолей.
В настоящее время иммуноморфология — это сложившаяся отрасль морфологии, которая имеет свой объект исследования и свой собственный метод Кроме того, иммуноморфология широко пользуется всеми морфологическими и иммунологическими методами. Она служит базой для иммуноморфологического изучения опухолей. Разумеется, новая научная информация о противоопухолевом иммунитете и об антигенной структуре опухолей анализировалась и продолжает анализироваться на основе опыта, накопленного традиционной патологической анатомией и экспериментальной онкологией, а также на основе новейших достижений неинфекционной иммунологии.
Идея противоопухолевой резистентности возникла как альтернатива идеи автономности опухолевого роста и получила отражение в патологоанатомических и экспериментальных исследованиях уже в начале XX века. Такие факты, как избирательность метастазирования, несоответствие между частотой раковых эмболии и возникновением метастазов, развитие после радикального удаления опухоли отсроченных метастазов с длительным латентным периодом, исчисляемым иногда годами, заставляли предполагать наличие механизмов, сдерживающих опухолевый рост. При гистологическом изучении опухолей внимание исследователей привлекали лимфоидио-плазмоцитарные инфильтраты на границе роста опухоли, которые расценивались как проявление противоопухолевой защиты. Н. Н. Финогенов еще в 1909 г описывал эти инфильтраты как хроническое воспаление, отражающее «общий тонус противодействия организма опухоли». Им была отмечена обратная зависимость между степенью анаплазии и инвазивиости плоскоклеточного рака и выраженностью лнмфоидно-плазмоцитариой инфильтрации, окружающей зону роста опухоли.
Высказанная в прошлом веке идея о понижении сопротивляемости соединительной ткани как причине рака в пожилом возрасте получила новое освещение в трудах Р. Е. Кавецкого (1938) и К. П. Улезко-Строгановой. Эти исследователи, исходя из представлений А. А. Богомольца о значении соединительной ткани в реакциях иммунитета, отстаивали положение о важной роли активной мезенхимы в предрасположенности организма к опухолям, утверждая, что «злокачественные новообразования возникают только в организме с неполноценной ретикулоэндотелиальной системой».
Весьма существенным подтверждением клинических и патологоанатомических наблюдений, указывающих на наличие естественной резистентности к опухолям, оказались данные экспериментальной онкологии о поведении перевиваемых опухолей. У одних животных зти опухоли приживались и быстро приводили их к гибели, у других — приживались, но затем рассасывались, у третьих — не приживались вообще. При повторной попытке привить ту же опухоль отмечалось еще более быстрое ее рассасывание. Эти наблюдения, осуществленные в начале века, позволяли надеяться на возможность получения иммунитета к опухолям и надолго «приковали» усилия иммунологов к поиску специфического опухолевого антигена. Поиски, осуществляемые серологическими методами и продолжавшиеся более 4 десятилетий, оказались безрезультатными использование антисывороток животных, иммунизированных тканью опухоли, и последовательное истощение этих сы вороток позволяли обнаруживать в опухолях лишь антигены, общие с исходной нормальной тканью. Подобные неудачи породили известный скептицизм в отношении идеи противоопухолевого иммунитета. Только применение высокочувствительного биологического теста (реакции анафилаксии с десенсибилизацией) позволило Л. А. Зильберу в 1949 г впервые убедительно показать наличие в ткани опухоли специфического антигена, отсутствующего в исходной нормальной ткани. Открытие опухолевого антигена послужило стимулом к дальнейшему изучению антигенного спектра различных опухолей.
Как было показано в дальнейшем, среди антигенов опухолей, общих с антигенами нормальных тканей, имеются изоантигены, определяющие тканевую совместимость. Причиной рассасывания перевиваемых опухолей оказалась реакция типа отторжения трансплантата, возникающая из-за различий опухоли и реципиента по антигенам гистосовместимостию Эти исследования показали неправомерность поисков специфического опухолевого антигена на генетически разнородных животных и со всей очевидностью потребовали перехода на исследования с линейными животнымию Экспериментальная пересадка опухоли на генетически чистых линиях животных стала главным инструментом нммуногенетического анализа опухолей н позволила раскрыть многие стороны противоопухолевого иммунитетаю Значение нммуногенетического подхода в исследованиях противоопухолевого иммунитета определяется тем, что перевивание индуцированной опухоли генетически однородному животному позволяет отнести возникающий иммунологический ответ целиком и исключительно за счет специфического антигена опухолию Иммуногенетика показала несостоятельность ранних исследований противоопухолевого иммунитета, в которых не учитывались изоантигеиные различия опухоли и реципиента, и представила в последующем неоспоримые данные о специфических опухолевых антигенах. Проблема генетики трансплантируемых опухолей изложена в обзорах J. D. Snell, Л. Лоу, Н. Н. Медведева.
