Генетика
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Рекомендуем:
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ): причины, диагностика, лечение

Этиология и встречаемость хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) (MIM №608232) — клональная экспансия трансформированных кроветворных клеток-предшественниц, при которой возрастает число циркулирующих миелоидных клеток. Трансформация клеток-предшественниц происходит за счет экспрессии онкогена BCR-ABL.

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) составляет до 15% всех случаев лейкоза у взрослых и встречается с частотой 1-2 на 100 000; скорректированная возрастная встречаемость более высокая среди мужчин, чем среди женщин (1,3-1,7 против 1,0).

Патогенез хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ)

Приблизительно 95% пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) имеют филадельфийскую хромосому; остальные — сложные варианты транслокаций. Протоонкоген Абельсона (ABL), кодирующий нерецепторную тирозинкиназу, находится в сегменте 9q34, а ген точечного разрыва кластерного региона (BCR), кодирующий фосфопротеин, — в 22qll.

При образовании филадельфийской хромосомы ген ABL разрывается в интроне 1, а ген BCR в одном из трех кластерных регионов разрыва; в производной хромосоме 22 фрагменты генов BCR и ABL соединяются «голова в хвост». Объединенный ген BCR-ABL в транслоцированной хромосоме 22 генерирует белок, изменяющийся по величине в зависимости от длины пептида Bcr, присоединяющегося к N-концу.

До настоящего времени функции белков Abl и Bcr в норме окончательно не определены. Белок Abl довольно хорошо сохраняется в ходе эволюции многоклеточных. Он присутствует как в ядре, так и в цитоплазме и связан с внутренней цитоплазматической мембраной. Относительное количество белка Abl в этих частях клетки изменяется в различных типах клеток, а также в ответ на стимулы.

Abl участвует в клеточном цикле, ответе на стресс, передаче сигналов от интегринов и в нервном развитии. Функциональные области Bcr включают двойную спираль для полимеризации с другими белками, область треонин-серин-киназы, область обмена ГДФ-ГТФ, вовлеченную в регуляцию белков семейства Ras, и область активации ГТФ, участвующую в регуляции Rac и Rho ГТФаз.

хронический миелоидный лейкоз

Экспрессия Abl не приводит к трансформации клеток, вызываемой экспрессией химерного белка Bcr-Abl. У трансгенных мышей, вырабатывающих химерный Bcr-Abl с рождения, развивается острый лейкоз, а инфицирование здоровых мышей ретровирусами, экспрессирующими Bcr-Abl, вызывает ряд острых и хронических лейкозов, в зависимости от генетического фона.

В отличие от белка Abl, химерный белок Bcr-Abl имеет активность конститутивной тирозинкиназы и ограничен цитоплазмой, где энергично связывает микрофибриллы актина. Bcr-Abl фосфорилирует несколько цитоплазматических субстратов и тем самым активизирует сигнальные каскады, управляющие ростом, дифференцировкой и, возможно, адгезией кроветворных клеток.

Неправильная активизация этого сигнального пути приводит к неуправляемому распространению гемопоэтических стволовых клеток, выходу незрелых клеток из костного мозга, и, в конце концов, к хроническому миелоидному лейкозу (ХМЛ).

По мере развития хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) становится все более агрессивным. В ходе этой эволюции клетки опухоли у 50-80% пациентов приобретают дополнительные хромосомные изменения [трисомию 8,i(17q), или трисомию 19], вторую филадельфийскую хромосому. Кроме описанных цитогенетических изменений, при развитии хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) также часто мутируют гены-супрессоры опухолевого роста и протоонкогены.

Фенотип и развитие хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ)

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) — двух- или трехфазная болезнь. Начальный, или хронический этап характеризуется незаметно подкрадывающимся началом с постепенным развитием усталости, недомогания, потери массы тела и минимальным или умеренным увеличением селезенки. Со временем хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) обычно переходит в фазу акселерации и затем в бластный криз, хотя некоторые пациенты переходят непосредственно от хронической фазы в бластный криз.

Развитие хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) включает появление дополнительных хромосомных аномалий в клетках опухоли, прогрессирующего лейкоцитоза, анемии, тромбоцитоза или тромбоцитопении, всевозрастающую спленомегалию, лихорадку и костные нарушения. Властный криз — состояние острого лейкоза, бласты могут быть миелоидными, лимфоидными, эритроидными или недифференцированными. Фаза акселерации — промежуточная между хронической фазой и бластным кризом.

Приблизительно 85% больных диагностируют в хронической фазе. В зависимости от метода исследования, средний возраст постановки диагноза колеблется от 45 до 65 лет, хотя заболеванию подвержены лица любых возрастов. При отсутствии лечения показатель перехода из хронической фазы в бластный криз составляет приблизительно 5-10% в первые 2 года и затем 20% за год. Поскольку бластный криз быстро приводит к летальному исходу, развитие криза равнозначно смерти.

Особенности фенотипических проявлений хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ):
• Возраст начала: от середины до конца зрелости
• Лейкоцитоз
• Спленомегалия
• Усталость и недомогание

хронический миелоидный лейкоз

Лечение хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ)

Выяснение молекулярной основы хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) привело к разработке специфического ингибитора тирозинкиназы Bcr-Abl — иматиниба (гливек). Теперь это лекарство — основной препарат при лечении хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Более 85% больных дают четкий цитогенетический ответ на терапию иматинибом, с исчезновением t(9;22) в клетках, получаемых при пункции костного мозга.

Цитогенетический ответ соответствует значительному уменьшению тяжести хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) до уровня ниже 109-1010 лейкемоидных клеток. Тем не менее только у некоторых пациентов (<5%) химерный ген BCR-ABL не выявляется при ПЦР, указывая, что даже в стадии ремиссии большинство пациентов имеет остаточные признаки лейкоза от 106 до 107 клеток.

Более 95% пациентов с полной гематологической и цитогенетической ремиссией остаются бессимптомными более 3,5 лет. Пациенты в фазе бластного криза также показывают улучшение 12-месячной выживаемости до 32%, но часто снова впадают в криз. У этих пациентов часто (60-90%) отмечают устойчивость к иматинибу, что связано с точковыми мутациями, вызывающими резистентность Abl-киназы к лекарству или, реже, с амплификацией гена BCR-ABL.

Хотя единственная известная терапия — аллогенная пересадка костного мозга, успех применения иматиниба ограничил число лиц, кому предлагают эту операцию, только теми, у кого шансы на удачу наибольшие (пациенты моложе 40 лет с HLA-совместимым донором, у которых успех пересадки приближается к 80%) и находящимися в состоянии бластного криза.

Успех пересадки костного мозга зависит от стадии хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), возраста и общего здоровья больного, отношения к донору костного мозга (родственный против неродственного), подготовительного режима, развития реакции «трансплантат против хозяина», и лечения после пересадки. Большинство случаев продолжительного успеха пересадки костного мозга зависит от эффекта «трансплантат против лейкоза», т.е. когда ответ «трансплантат против хозяина» направлен против лейкемических клеток.

После пересадки костного мозга больных необходимо часто проверять методом ПЦР с обратной транскриптазой на наличие копий гена BCR-ABL и, при необходимости, назначать лечение. Если пересадка оказывается неудачной, пациенты часто отвечают на введение донорских Т-клеток, соответствующее механизму действия пересадки клеток костного мозга.

Пациенты в фазе бластного криза обычно получают иматиниб, цитостатики и, если возможно, пересадку костного мозга. К сожалению, только 30% пациентов имеют соответствующего HLA-совместимого донора костного мозга. Результаты терапии в фазе бластного криза остаются неудовлетворительными.

Риски наследования хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ)

Поскольку хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) возникает вследствие соматической мутации, не обнаруживаемой в половых клетках, риск передать болезнь детям равен нулю.

Пример хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Е.С., 47-летняя женщина, обратилась к семейному врачу для ежегодного обследования. У нее было хорошее здоровье, специфических жалоб не предъявляла. При осмотре пальпаторно выявлено увеличение селезенки, и больше никаких других аномальных признаков. Результаты развернутого анализа крови неожиданно показали повышение числа лейкоцитов до 31х109/л и тромбоцитов до 650х109/л. В мазке периферической крови выявлены базофилия и незрелые гранулоциты.

Для дальнейшего обследования врач направил пациентку в онкологическое отделение. В костном мозге оказалось увеличенное число миелоидных и мегакариоцитарных клеток с повышенным соотношением между миелоидными и эритроидными клетками. Цитогенетический анализ костного мозга идентифицировал несколько миелоидных клеток с филадельфийской хромосомой, der(22)t(9;22)(q34;qll.2).

Онколог объяснил, что у больной хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), хотя вялотекущий в настоящий момент, но имеющий высокий риск перейти в угрожающий жизни лейкоз в последующие несколько лет. Ей также сообщили, что хотя единственный доступный в настоящее время потенциально излечивающий метод терапии — пересадка донорского костного мозга, недавно разработанная лекарственная терапия, нацеленная на онкоген хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), может вызвать или поддержать продолжительную ремиссию.

- Читать далее "Болезни Крона: причины, диагностика, лечение"


Оглавление темы "Наследственные болезни":
  1. Этические проблемы медицинской генетики. Классификация
  2. Болезнь Альцгеймера: причины, диагностика, лечение
  3. Синдром Беквитта-Видемана: причины, диагностика, лечение
  4. Наследственный рак молочной железы и яичников: причины, диагностика, лечение
  5. Болезнь Шарко-Мари-Тута 1А типа: причины, диагностика, лечение
  6. Синдром CHARGE: причины, диагностика, лечение
  7. Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ): причины, диагностика, лечение
  8. Болезни Крона: причины, диагностика, лечение
  9. Муковисцидоз: причины, диагностика, лечение
  10. Врожденная глухота - тугоухость: причины, диагностика, лечение
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта