Генетический полиморфизм холинэстеразы и длительный послеоперационный паралич
Последний пример фармакокинетического полиморфизма, влияющего на метаболизм лекарственных средств, — изменение активности холинэстеразы сыворотки крови, приводящее к длительному послеоперационному параличу после назначения обычно используемого в хирургии миорелаксанта сукцинилхолина.
Сукцинилхолин в норме гидролизируется сывороточным ферментом бутирилхолинэстеразой, что уменьшает количество сукцинилхолина, достигающего моторной концевой пластины; этот гидролиз учитывают при расчете средней дозы для пациента.
Основные детерминанты активности холинэстеразы в плазме — два кодоминантных аллеля гена ВСНЕ, кодирующих фермент бутирилхолинэстеразу, известный как обычный (U) и атипический (А) аллели; атипический аллель — результат миссенс-мутации (Asp70Gly).
Недостаточность холинэстеразы обычно обусловлена гомозиготностью по аллелю; фермент, синтезируемый гомозиготами, качественно изменен и имеет более низкую активность, чем фермент обычного типа.
Примерно 1 из 3300 европеоидов гомозиготен по атипичному аллелю холинэстеразы; среди инуитов (эскимосов) Северной Америки частота гомозиготной недостаточности в 10 раз выше. Будучи неспособными деградировать сукцинилхолин с нормальной скоростью, гомозиготы ненормально реагируют на его введение в форме длительного мышечного паралича (от 1 до нескольких часов) после операции, что требует проведения искусственного дыхания.
Определение недостаточности холинэстеразы не входит в стандартное обследование перед наркозом, его выполняют только в тех случаях, когда пациент или его семья имеет в анамнезе случай длительной необходимости в послеоперационной респираторной поддержке.
То, что определение активности холинэстеразы не входит в обязательное обследование, — пример того, почему генетическое испытание в персонализированной медицине зависит не только от клинической достоверности теста (т.е. прогностической ценности положительного результата), но также от стоимости и преимуществ тестирования (т.е. клинической пользы).
Показано, что стоимость тестирования 3300 пациентов, для того чтобы найти одного из группы риска, перевешивает низкую стоимость и минимальную возможность тяжелых осложнений, вытекающих из диагностики постфактум, когда длительный послеоперационный паралич уже развился, и необходима дополнительная респираторная поддержка.
