В течение нескольких последующих десятилетий исследования рака будут продвигаться в нескольких направлениях. Вначале будут продолжаться дальнейшие исследования взаимосвязи между белками внутриклеточных сигнальных цепей, в результате которых будет получено больше информации о деталях их функционирования. Эта информация может быть использована для идентификации новых мишеней действия противоопухолевых средств.
На самом деле принципы разработки противораковых средств будут претерпевать существенные изменения, связанные с эволюцией наших представлений о строении и метаболизме раковой клетки, разработкой экспресс-методов построения трехмерной структуры белков-мишеней и новых методов конструирования лекарственных препаратов in silico, которые сделают ненужными проведение трудоемкого и дорогого скрининга сотен и тысяч химических соединений, а также с внедрением новых методов доклинического моделирования эффективности лекарственных препаратов, до применения их у больных на первой стадии клинических испытаний.
Одновременно развитие методов функционального скрининга генома позволит классифицировать подтипы опухолей, обладающие различной чувствительностью к новым поколениям лекарственных препаратов.
Наряду с перечисленными практическими аспектами, значительно возрастет объем наших теоретических знаний в области причин возникновения злокачественных опухолей. Вполне вероятно, например, что окажется возможным сформулировать некоторые закономерности, которым подчиняется трансформация клеток человека, что позволит понять, почему в геноме различных типов раковых клеток существуют и взаимодействуют различные типы мутантных аллелей.
Мы также больше узнаем о патогенезе рака. Обычно глубина наших знаний определялась концептуальными моделями, в которых мутации были движущими силами в развитии опухоли. Однако в настоящее время кажется вероятным, что преимущественное развитие опухоли в одних тканях, по сравнению с другими, определяется негенетическими механизмами, особенно воспалением. Таким образом, мы больше узнаем о том, каким образом эти негенетические механизмы, которые рассматриваются как процессы, промотирующие развитие опухоли, взаимодействуют с мутантными аллелями в геноме предраковых клеток и приводят к развитию злокачественной опухоли.
Это также должно позволить нам глубже проникнуть в причинные механизмы рака, о которых в настоящий момент мало что известно, за исключением случаев рака, вызванного курением. Все это, в свою очередь, окажется чрезвычайно полезным, поскольку позволит изменить наш рацион и образ жизни с тем, чтобы понизить смертность от онкологических заболеваний в большей степени, чем это сейчас возможно при использовании различных лекарственных препаратов, которые предлагаются химиками, биохимиками и фармакологами в качестве новых средств лечения рака.
Одним из показателей многоступенчатости опухолевого процесса служит определенный возраст,
характерный для развития заболевания.
Данные любезно предоставлены Национальным институтом исследования рака.
Развитие опухоли можно сравнить с многоактной драмой. По крайней мере шесть этапов проходят здоровые клетки, прежде чем постепенно превратиться в полностью злокачественные. Вероятно, на каждом этапе происходят изменения генотипа, и, таким образом, фенотипа клеток. Такая сложность развития опухолевого процесса находит себе логическое оправдание: на пути растущей опухоли находится много барьеров, каждый из которых препятствует вступлению клеток в очередную стадию ее образования. Соответственно, каждый этап многоступенчатого развития опухоли представляет собой успешное преодоление очередного барьера на пути продвижения клеток к состоянию злокачественного, агрессивного роста.
Такая сложная система противоопухолевой защиты организма является высокоэффективной. Возможно, что на протяжении жизненного периода человека подавляющее большинство первичных опухолей не проходит все этапы, приводящие к развитию диагносцируемых злокачественных новообразований, представляющих угрозу для жизни. Вероятно, у всех людей преклонного возраста в различных органах присутствуют сотни, а может быть, тысячи клонов предраковых клеток, переходу которых в злокачественные опухоли препятствуют концентрические линии защиты, связанные со всеми клетками и тканями.
К ним принадлежат механизмы, регулирующие вхождение клеток в состояние покоя и в апоптоз при активации онкогенов, переход в состояние покоя и кризиса при возобновлении циклов роста и деления, механизмы блокирующие доступность растущей опухоли к кровеносным сосудам, и механические барьеры, физически ограничивающие наиболее агрессивные и инвазивные раковые клетки.
Однако рак развивается, и у 20% населения западных стран многочисленные этапы развития опухоли достигают завершения. Очевидно, что вероятность развития опухолей существенно увеличивается под влиянием различных канцерогенных факторов, с которыми наш организм сталкивается на протяжении жизни, таких как рацион и образ жизни. Сейчас мы знаем, что такие факторы, как курение, потребление избыточного количества жира и мяса, воздействие излучения, полнота и отсутствие беременностей в значительной степени увеличивают риск развития различных раков. Иногда известно, что каждый из этих факторов оказывает прямое или непрямое действие на индукцию генетических изменений, приводящих к образованию мутантных генов, участвующих в различных этапах развития опухоли.
Наиболее существенным из перечисленных факторов является курение. Например, до 30% случаев смерти от рака, зарегистрированных за последние годы в Соединенных Штатах, непосредственно связано с курением. Установлено, что прекращение курения и соблюдение надлежащего рациона и образа жизни (например, регулярные занятия оздоровительной гимнастикой) могут приводить к 30%-му снижению частоты развития рака и, соответственно, смертности от него (данные по США). Даже несмотря на существование перечисленных механизмов, в вопросах, касающихся характера связей между генетическими изменениями и ростом опухоли, еще многое остается неизвестным. Это, в частности, относится к вопросу взаимосвязи между поздними этапами развития опухоли — инвазии и метастазирования — и генов, управляющих этими процессами.
Генетический механизм, управляющий двумя этими этапами, пока остается совершенно непонятным.
Цель раковых исследований состоит в том, чтобы составить полный список всех дефектов, необходимых для превращения здоровой клетки в опухолевую. В свою очередь, это позволит исследователю написать биографию возникшей раковой клетки, в которой будет подробно задокументирован каждый шаг ее образования. В заключение, по мере того как будут выяснены детали этого сложного пути, будут найдены молекулярные мишени для действия лекарственных средств.
При развитии колоректальных раков малигнизация инициируется мутациями в АРС гене,
а различные стадии развития опухоли связаны с возникновением дополнительных мутаций.
