МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум консультаций врачей  
Рекомендуем:
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Наследственные синдромы
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Форум
 

Механизм удаления погибающих (апоптических) клеток

• Удаление апоптотических клеток из организма представляет собой активный процесс

Удаление погибающих клеток является заключительным этапом апоптоза; при этом клетки удаляются бесследно. Это достигается за счет фагоцитоза («поедания клеток») или специальными фагоцитами (макрофаги, дендритные клетки), или клетками, выполняющими также и другие функции (например, эпителиальными).

Важность этапа эффективного удаления апоптотических клеток подчеркивается характеристиками апоптотической гибели, способствующими этому процессу, поскольку клетки упаковываются для удаления. Для облегчения переваривания ДНК и клетки нарезаются на небольшие фрагменты. Кроме того, клетки генерируют сигналы, содержащие инструкции для фагоцитов. Эти сигналы могут быть следующих видов: «найди меня», «съешь меня» и «не ешь меня».

Исследования, проведенные на C. elegans, позволили идентифицировать гены, играющие важную роль в удалении апоптотических клеток. Эти гены подразделяются на две комплементарные группы. Первая группа включает гены ced-1, ced-6 и ced-7, которые, вероятно, участвуют в узнавании клеток и формировании сигнала.

Ко второй группе относятся гены ced-2, ced-5 ced-10 и ced-12. Они, скорее всего, участвуют в захвате погибших клеток, а не в их узнавании. Все эти гены функционируют на уровне фагоцитов, влияя на способность этих клеток узнавать или поглощать апоптотические клетки, хотя один из них (ced-7) может также функционировать в погибающей клетке.

Фагоцитоз апоптических клеток
В ходе апоптоза клетки продуцируют сигналы «найди меня» (лизофосфатидилхолин),
снижают интенсивность сигналов «не ешь меня» (CD31) и экспрессируют сигналы «ешь меня» (экстернализация фосфатидилсерина).
В результате гибнущая клетка быстро «поедается» такими «профессиональными» фагоцитами,
как макрофаги, или другими клетками (например, эпителиальными).

CED-1 представляет собой рецептор, который реагирует на изменения мембраны апоптотических клеток. Он относится к группе рецепторов клеток млекопитающих, которые называются рецепторы-уборщики. Показано, что у млекопитающих два таких рецептора, SREC (англ, scavenger receptor expressed by endothelial cells) и CD91, участвуют в поглощении апоптотических клеток культурой фагоцитов. Единственный ген у Drosophila, который функционирует в удалении апоптотических клеток и называется croquemort, также относится к семейству рецепторов-уборщиков.

Исследованиями на клетках млекопитающих показано, что критический сигнал «ешь меня» (хотя, может быть, и не единственный) возникает при экстернализации фосфатидилсерина, которая происходит при перемешивании (нарушении расположения) плазматической мембраны при функционировании эффекторной каспазы. Как показано на рисунке ниже, фосфатидилсерин обычно локализуется во внутреннем слое плазматической мембраны с участием АТФ-зависимой «флиппазы», которая переворачивает фосфолипид с наружной на внутреннюю сторону мембраны. (Термин «флипп» относится к перемещению липидов снаружи во внутрь. В литературе по апоптозу он часто употребляется неправильно, когда говорят о флиппе фосфатидилсерина. Последний, говоря техническим языком, представляет собой флоп.)

Если транслоказа неактивна (например, из-за дефицита АТФ), фосфатидилсерин медленно появляется на поверхности клеток; однако при апоптозе эта экстернализация происходит быстро и зависит от каспазы с участием процесса активного перемешивания липидов. Идентифицирована «скрамблаза» фосфолипидов, которая активируется ионами кальция, однако неясно, участвует ли она в апоптозе, и если участвует, то каким образом фермент активируется каспазами.

В этом отношении представляет интерес CED-7 C. elegans, поскольку он функционирует не только в фагоцитирующих клетках, но и в апоптотических. Гомологом этого белка является АВСА1, участвующий в реорганизации липидов плазматической мембраны. Предполагается, что этот белок играет важную роль в экстернализации фосфатидилсерина в клетках млекопитающих. Однако, по результатам последних исследований, в этом процессе у С. elegans. белок не участвует.

Фосфатидилсерин, находящийся на поверхности клеток млекопитающих, может связываться с некоторыми молекулами, присутствующими в межклеточной жидкости и играющими роль мостика между погибающей клеткой и фагоцитом. Одной из таких молекул является белок MFG-E8, который присутствует во многих внеклеточных жидких средах организма. Этот белок связывается с фосфатидилсерином погибающих клеток и с интегриновыми рецепторами фагоцитирующих клеток. У мышей с нарушенной функцией MFG-E8 отмечаются дефекты процесса удаления апоптотических клеток.

Экстернализацию фосфатидилсерина в апоптотических клетках легко подтвердить с использованием аннексина V, белка, связывающегося с фосфатидилсерином и содержащего флуоресцентную метку. Аннексин V не участвует в апоптозе, однако родственный белок, аннексии I, может способствовать узнаванию апоптотических клеток фагоцитами.

По-видимому, существуют и другие механизмы удаления апоптотических клеток у млекопитающих, и в ряде случаев они играют важную роль. Культура фагоцитов от мышей, дефектных по рецепторам с тирозинкиназной активностью, MER, обладает нарушенной функцией удаления гибнущих клеток. У таких животных наблюдается накопление апоптотических клеток. Какова роль MER в этих процессах, остается неясным.

Здоровые клетки способны экспрессировать сигналы «ешь меня»; например, повышение уровня кальция может запускать процесс перемешивания фосфолипидов с временной экстернализацией фосфатидилсерина. Однако такие клетки не удаляются, поскольку они также несут сигналы «не ешь меня», которые при апоптозе, вероятно, инактивируются. К числу одного из таких сигналов относится CD31, который присутствует у фагоцитов и у большинства здоровых клеток. Взаимодействие CD31 сигналов между собой может ингибировать удаление здоровых клеток и вызывать появление сигналов «ешь меня».

По мере того как клетки вступают в апоптоз, они могут активировать специализированные фагоциты, например макрофаги, генерируя сигнал «найди меня». Одним из таких сигналов является лизофосфатидилхолин, который образуется при действии активированной фосфолипазой А. Эффекторные каспазы могут активировать фосфолипазу А, расщепляя фермент. Существование этого пути увеличивает вероятность того, что апоптотические клетки будут обнаружены и эффективно удалены из организма.

Экстернализация фосфатидилсерина
Во время апоптоза липиды плазматической мембраны перераспределяются таким образом, что фосфатидилсерин,
который обычно находится во внутреннем слое, оказывается снаружи.
Там он ассоциируется с такими белками, как Аннексин I и MFG-E8, которые, в свою очередь,
связываются фагоцитирующими клетками, впоследствии захватывающими апоптотические.
Экстернализацию фосфатидилсерина можно наблюдать с помощью Аннексина V, меченного флуоресцентным зондом.
На фотографии показана апоптотическая клетка, окрашенная Аннексином V.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

- Вернуться в содержание раздела "генетика" на нашем сайте

Оглавление темы "Регуляция апоптоза":
  1. Механизм повышения проницаемости наружной мембраны митохондрий (МОМР)
  2. Механизм активации Bax и Bak белками семейства Bcl-2
  3. Механизм активации каспазы цитохромом с апоптосомы
  4. Механизм ингибирования белками Smac и Omi белковых ингибиторов апоптоза IAPs
  5. Связующая функция белка Bid между путями апоптоза
  6. Механизм гибели клетки при повышении проницаемости наружной мембраны митохондрий (МОМР)
  7. Разрыв наружной мембраны митохондрий как причина апоптоза
  8. Механизм апоптоза у нематод С. elegans
  9. Отличия апоптоза насекомых от апоптоза млекопитающих
  10. Механизм удаления погибающих (апоптических) клеток
Медунивер Мы в Telegram Мы в YouTube Мы в VK Форум консультаций врачей Контакты, реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.