Болезни гемоглобинов человека, названные гемоглобинопатиями, занимают уникальную позицию в медицинской генетике. Это наиболее частые моногенные болезни у людей, к тому же вызывающие высокую смертность. По оценке Всемирной организации здравоохранения более 5% человеческой популяции — носители мутаций клинически значимых нарушений гемоглобина.
Кроме того, поскольку гемоглобин был одной из первых исследованных белковых структур, а гены глобина у человека стали первыми клонированными генами, связанными с болезнями, их молекулярная и биохимическая патология изучена лучше, чем в любой другой группе генетических болезней. Глобины также проливают свет на процесс как молекулярной, так и популяционной эволюции и служат моделью действия генов в развитии. Прежде чем подробно обсуждать гемоглобинопатии, опишем вкратце нормальное состояние гена глобина и биологию гемоглобина.
Гемоглобин — переносчик кислорода в эритроцитах позвоночных. Его молекула содержит четыре субъединицы: две а-цепи и две b-цепи. Каждая субъединица формируется цепью полипептида глобина и простетической группой, гемом, железосодержащим пигментом, соединяющимся с кислородом, придавая молекуле способность транспортировать кислород.
Каждая молекула гемоглобина состоит из двух пар полипептидных цепей разного типа. Цепи глобина в нормальном гемоглобине взрослых, гемоглобине А (НЬА), названы а и b соответственно. Четыре цепи складываются и объединяются, формируя шарообразный тетрамер с молекулярным весом приблизительно 64 500, структуру, обозначаемую для НbА — а2b2. Оба типа цепей почти равны по длине; а-цепь имеет 141 аминокислоту, b-цепь — 146.
Цепи имеют заметное сходство друг с другом в аминокислотной последовательности (первичной структуре) и в трехмерной конфигурации (третичной структуре).
Основные характеристики структуры глобина весьма консервативно сохранялись в ходе эволюции, что стало основой для понимания гемоглобинопатии. Более того, третичная структура полипептида глобина также оказалась в высшей степени консервативной: фактически все изученные глобины имеют семь или восемь извитых участков (в зависимости от цепи). В то же время только две аминокислоты сохраняются во всех глобинах в природе, и неудивительно, что мутации в любом из этих остатков связаны с болезнью.
Исследование структуры гемоглобина позволило предсказать, какие типы мутаций, вероятно, окажутся патогенными. Таким образом, мутации, изменяющие строение глобина, замена высококонсервативной аминокислоты или одного из неполярных остатков, формирующих гидрофобную оболочку, исключающую попадание воды внутрь молекулы, вероятно, вызовут гемоглобинопатию. Как и все белки, глобин имеет «чувствительные области», мутации в которых не могут не влиять на функцию, и «нечувствительные области», мутации в которых переносятся более свободно.