Как можно ожидать из важной роли репликации ДНК и ферментов репарации в формировании и предотвращении мутаций, наследственные дефекты, изменяющие функцию ферментов репарации, могут приводить к катастрофическому увеличению частоты мутаций всех типов, включая те, что приводят к развитию опухолей.
Аутосомно-рецессивные заболевания типа пигментной ксеродермы, атаксии-телеангиэктазии, анемии Фанкони и синдрома Блума — следствие потери функции белков, необходимых для нормальной репарации или репликации ДНК.
Таким образом, гены, поврежденные при синдромах хромосомной нестабильности, могут рассматриваться как гены-супрессоры опухолевого роста — гены «дворники». Пациенты с этими заболеваниями имеют высокую частоту хромосомных и генных мутаций и в результате заметно повышенный риск различных типов опухолей, особенно лейкозов или, в случае пигментной ксеродермы, рака кожи в незащищенных от солнца областях.
Генетика анемии Фанкони
Клинически значимо, что у пациентов с атаксией-телеангиэктазией, анемией Фанкони и синдромом Блума рентгеновские исследования возможны только по жизненным показаниям. Кроме того, у пациентов с пигментной ксеродермой необходимо исключить воздействие прямого солнечного света.
Хотя синдромы хромосомной нестабильности — достаточно редкие аутосомно-рецессивные заболевания, гетерозиготные носители мутаций этих генов встречаются более часто, и они имеют повышенный риск злокачественных новообразований.
Например, при анемии Фанкони гомозиготы имеют множество врожденных аномалий, дисфункцию костного мозга, лейкозы и сквамозноклеточный рак головы и шеи. Болезнь представляет собой синдром хромосомной нестабильности, вызванный мутациями по крайней мере в восьми разных локусах, участвующих в репарации ДНК и хромосом.
Один из локусов анемии Фанкони — известный ген наследственного рака BRCA2. Аналогичным образом женщины-гетерозиготы по мутациям атаксиителеангиэктазии имеют суммарно вдвое повышенный риск рака груди по сравнению с контролем и повышенный в пять раз риск рака груди до 50 лет. Таким образом, гетерозиготные носители этих синдромов хромосомной нестабильности составляют значительную часть индивидуумов с повышенным риском развития рака.
