Генетика
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Рекомендуем:
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Синдром Прадера-Вилли: причины, диагностика, лечение

Этиология и встречаемость синдрома Прадера-Вилли. Синдром Прадера-Вилли (MIM №176270) - панэтническое заболевание, вызываемое снижением экспрессии генов в хромосоме 15qll-ql3 в хромосоме отцовского происхождения. Утрата отцовских генов может возникать разными способами; приблизительно 70% пациентов имеют делецию 15qll-ql3, 25% имеют однородительскую материнскую дисомию, менее чем 5% имеют мутации в пределах управляющего элемента импринтинга и менее чем 1% имеют хромосомную аномалию. Синдром Прадера-Вилли встречается с частотой 1 на 10 000-15 000 живых новорожденных.

Патогенез синдрома Прадера-Вилли

Многие гены в регионе 15q11-q13 экспрессируются различно, в зависимости от того, наследуются они от отца или от матери. Другими словами, многие гены, экспрессирующиеся в отцовском 15qll-ql3, не экспрессируются в материнском регионе, и наоборот. Этот феномен дифференциальной экспрессии генов в зависимости от того, унаследованы они от отца или матери, известен как импринтинг.

Правильная экспрессия импринтированных генов требует переключения импринтинга при проходе через половые клетки; т.е. отцовский импринтинг переключается на материнский при проходе через материнские половые клетки, а материнский — на отцовский, в его половых клетках.

Переключение импринтинга при проходе через половые клетки регулируется управляющим элементом импринтинга и проявляется эпигенетическими изменениями в метилировании ДНК и хроматина, регулирующих экспрессию генов.

Делеция 15q11-q13 в мужском мейозе приводит к рождению детей с синдромом Прадера-Вилли, поскольку дети, сформировавшиеся из сперматозоида, несущего делецию, теряют гены, активные только в сегменте 15qll-ql3 отцовского происхождения. Механизм, лежащий в основе такой повторной делеции, — неправильная рекомбинация между короткими тандемными последовательностями повторов, ограничивающими область делеции. Реже наследование делеции, захватывающей этот регион, происходит, если пациент унаследует несбалансированный кариотип от родителя, имеющего сбалансированную транслокацию.

Невозможность переключить материнский импринтинг на отцовский в мужском мейозе также вызывает синдром Прадера-Вилли, поскольку дети, сформировавшиеся из сперматозоида с материнским импринтингом региона 15qll-ql3, не могут экспрессировать гены, активные только при отцовском импринтинге 15q11-q13. Неспособность к импринтингу вызывается мутациями в управляющем элементе импринтинга.

Синдром Прадера-Вилли также возникает при материнской однородительской дисомии, поскольку ребенок имеет две материнских хромосомы 15 и не имеет отцовской. Считают, что материнская однородительская дисомия развивается вторично в качестве «компенсации» трисомии, т.е. утрате отцовской хромосомы 15 у концеп-туса с трисомией по 15 хромосоме, вызванной материнским нерасхождением.

Несмотря на наблюдения, указывающие, что утрата отцовского импринтированного региона 15q11-q13 вызывает синдром Прадера-Вилли, и, несмотря на идентификацию множества импринтированных генов в этом регионе, точная причина заболевания все еще неизвестна. До сих пор не показано, что синдром Прадера-Вилли вызван мутациями в каком-либо конкретном гене.

синдром Прадера-Вилли

Фенотип и развитие синдрома Прадера-Вилли

В самом раннем детстве синдром Прадера-Вилли характеризуется выраженной гипотонией, трудностями вскармливания и гипогонадизмом с крипторхизмом. Тонус мышц со временем улучшается, хотя взрослые остаются слегка гипотоничными. Гипогонадизм гипоталамического происхождения с возрастом не улучшается и обычно вызывает позднее и неполное половое созревание, а также бесплодие. Трудности с кормлением обычно проходят к концу первого года жизни, и между 1 и 6 годами жизни у пациентов развивается выраженная гиперфагия и поведение «с поиском пищи» (поиск пищи, создание припрятанных запасов).

Такое поведение и низкий метаболизм вызывают выраженное ожирение. Ожирение — основная причина смерти, в основном, вследствие сердечно-легочной патологии и ИНСД (тип II). Если удается эффективно лечить ожирение, длительность жизни может быть практически нормальной.

У большинства детей с синдром Прадера-Вилли моторное и речевое развитие задержано, имеется негрубая задержка умственного развития (IQ от 60 до 80) и выраженная неспособность к обучению. Отмечают также поведенческие проблемы, включая истерики, навязчивые состояния и плохую адаптацию к изменениям в обычной жизни. Эти поведенческие проблемы переходят во взрослую жизнь. Приблизительно у 5-10% пациентов в молодости развиваются психозы.

Другие аномалии, связываемые с синдром Прадера-Вилли, включают низкий рост, сколиоз, остеопороз и дисморфии. Дисморфические признаки представлены сужением битемпорального размера лба, миндалевидными глазами, треугольным ртом и небольшими кистями и стопами. Кроме того, множество пациентов имеют гипопигментацию волос, глаз и кожи.

Особенности фенотипических проявлений синдрома Прадера-Вилли:
• Возраст начала: раннее детство
• Трудности вскармливания
• Повышенный аппетит и ожирение
• Гипотония мышц
• Когнитивные расстройства
• Бесплодие
• Дисморфии

Лечение синдрома Прадера-Вилли

Хотя синдром Прадера-Вилли часто может быть заподозрен на основе анамнеза и данных клинического осмотра, окончательный диагноз устанавливают по отсутствию отцовского импринтированного участка 15q11-q13. Потерю импринтинга обнаруживают при ДНК-анализе, показывающем, что импринтированные гены имеют только материнский тип метилирования. Если исследование ДНК подтверждает диагноз, для генетического консультирования необходимо кариотипирование и FISH-анализ участка 15q11-q13, чтобы определять, не возник ли синдром вследствие унаследованной хромосомной транслокации.

В настоящее время медикаментозное лечение гиперфагии неэффективно; основой помощи при ожирении остаются диета и физические нагрузки. Применение гормона роста может нормализовать рост и улучшить соотношение жира и мышц. Заместительная терапия половыми гормонами улучшает вторичные половые признаки, но часто усиливает поведенческие проблемы у мужчин и увеличивает риск острых нарушений мозгового кровообращения у женщин. Наиболее эффективное лечение поведенческих нарушений в настоящее время — прием ингибиторов серотонина. Взрослые пациенты обычно лучше себя чувствуют в специальном жилом и рабочем окружении.

Риски наследования синдрома Прадера-Вилли

Риск повторения синдрома у детей обусловливается молекулярной причиной заболевания. Для дефектов импринтинга риск может достигать 50%, тогда как при делеции 15q11-q13 и материнской однородительской дисомии риск повторения менее 1%. Риск повторения, если один из родителей несет сбалансированную транслокацию, зависит от природы транслокации, но может достигать 25%; в отличие от этого, все пациенты с синдромом Прадера-Вилли с несбалансированной транслокацией, описанные до настоящего времени, имели новую хромосомную перестройку.

Пример синдрома Прадера-Вилли. Ж.Т., второй ребенок в неродственном браке родителей, родился на сроке 38 нед гестации после неосложненной беременности и родов. Вскоре после рождения родители и медсестра обратили внимание на мышечную гипотонию и плохой аппетит. Родители Ж.Т. и старшая сестра здоровы; в семейном анамнезе нервно-мышечных и генетических болезней, аномалий развития или нарушений питания нет. В медицинской карте нет записей о судорогах, приступах гипоксии, инфекции, пороке сердца, отклонениях глюкозы или электролитов крови.

При осмотре не обнаружено респираторных нарушений или дисморфических признаков, за исключением гипопластичной мошонки и крипторхизма; масса тела и рост соответствовали гестационному сроку; у ребенка выявлены выраженная мышечная гипотония, сонливость, слабый крик, снижение рефлексов, слабое сосание. В обследование включены анализы на врожденные инфекции и врожденный гипотиреоз, МРТ мозга, определение аммиака крови, аминокислот и органических кислот плазмы и мочи, кариотипирование методом in situ гибридизацией (FISH) области делеции локуса синдрома Прадера-Вилли (хромосома 15qll-ql3).

Результаты тестов оказались нормальными, за исключением FISH, показавшего делецию хромосомы 15q11-q13. Генетик объяснил родителям, что у ребенка синдром Прадера-Вилли. После длительного обсуждения и раздумий родители решили, что они не в состоянии ухаживать за больным ребенком и отказались от него.

- Читать далее "Ретинобластома: причины, диагностика, лечение"


Оглавление темы "Врожденные болезни":
  1. Поликистоз почек аутосомно-доминантный (АДПКП): причины, диагностика, лечение
  2. Синдром Прадера-Вилли: причины, диагностика, лечение
  3. Ретинобластома: причины, диагностика, лечение
  4. Синдром Ретта: причины, диагностика, лечение
  5. Инверсия пола: причины, диагностика, лечение
  6. Серповидноклеточная анемия: причины, диагностика, лечение
  7. Болезнь Тея-Сакса: причины, диагностика, лечение
  8. Талассемия: причины, диагностика, лечение
  9. Недостаточность ТРМТ (тиопурин-s-метилтрансферазы): причины, диагностика, лечение
  10. Тромбофилия (венозный тромбоз): причины, диагностика, лечение
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта