Семейное накопление болезни. Генетический анализ качественных признаков
Можно разделить сложные фенотипы многофакторных болезней на две основных категории: качественные и количественные признаки. Генетическая болезнь, присутствующая или отсутствующая у больного, называется дискретным или качественным признаком; пациент или имеет болезнь, или нет.
В отличие от этого, в основе многих распространенных и тяжелых болезней лежат количественные, или измеримые физиологические и биохимические показатели, например рост, артериальное давление, концентрация холестерина сыворотки крови, индекс массы тела (показатель ожирения).
Семейное накопление болезни
Первичная характеристика болезней с комплексным наследованием — более частая встречаемость таких больных в семьях (семейное накопление). Обратное, тем не менее, не обязательно верно: семейное накопление болезни не означает, что болезнь непременно имеет генетический вклад.
Члены семьи могут случайно заболеть одной и той же болезнью, особенно если она часто встречается в популяции. Даже если семейное накопление не случайное, родственников объединяют не только гены; например, они часто имеют общую культуру и поведение, социоэкономический статус, диету и влияние факторов окружающей среды.
Задача генетика-эпидемиолога определить, случайно семейное накопление или это результат общих для членов семьи факторов, и оценить, насколько эти общие факторы относятся к генетическим или средовым. Наконец, исследования по картированию генов, идентифицирующие конкретные локусы и вовлеченные аллели, обеспечивают окончательное доказательство генетического вклада в многофакторную болезнь.
Когда два родственника в семье имеют одинаковую болезнь, говорят, что они будут конкордантны (согласованы) по заболеванию. И наоборот, когда только один из пары родственников болен, а другой нет, родственники дискордантны (рассогласованы) по болезни.
Болезни с комплексным наследованием вызваны влиянием факторов окружающей среды на людей с определенными генотипами. Дискордантность фенотипа между родственниками с одинаковым генотипом в локусах, предрасполагающих к болезни, может объясняться, если здоровый родственник не испытывал воздействия других факторов (окружающей среды или случайных), необходимых для начала процесса болезни.
И наоборот, конкордантность фенотипа может встречаться, даже когда два больных родственника имеют различные предрасполагающие генотипы, если болезнь у одного родственника — генокопия или фенокопия болезни у другого. Низкая пенетрантность и частое гено- и фенокопирование скрывают тип наследования при многофакторных генетических болезнях.
Мера семейного накопления качественных признаков
Относительный риск hr. Семейное накопление болезни может измеряться при сравнении частоты болезни у родственников больного пробанда с частотой в общей популяции. Относительный коэффициент риска hr определяется как: hr = Распространенность болезни среди родственников больного/Распространенность болезни в популяции.
(Индекс r для h, используют, чтобы указать на родственников; на практике измеряют h, для конкретного класса родственников, например, r = s для сибсов, r=р для родителей.) Величина hr служит мерой семейного накопления, которое зависит как от риска повторения болезни в семье, так и от распространенности в популяции; чем больше hr, тем больше семейное накопление.
Распространенность в популяции входит в формулу, так как чем чаще болезнь, тем больше вероятность, что накопление может быть просто совпадением, а не результатом сегрегации аллелей, предполагаемой при болезни. Величина hr = 1 указывает, что вероятность развития болезни у родственников больного не выше, чем в популяции.
Исследования методом случай-контроль
Другой метод оценки семейного накопления — анализ контрольных групп, при котором пациентов с болезнью сравнивают с должным образом подобранными индивидуумами без болезни (контрольной группой), относительно семейной истории болезни (а также других показателей, например влияния окружающей среды, рода занятий, географического положения, семейного положения и предшествующих заболеваний).
Чтобы оценить возможный генетический вклад в семейное накопление болезни, частоту, с которой болезнь обнаруживают в родословных больных (положительная семейная история), сравнивают с частотой положительной семейной истории в подходящей контрольной группе соответствующего возраста и этнической принадлежности, но здоровых.
Как группу контроля в этой ситуации часто используют супругов, поскольку они обычно соответствуют больному по возрасту и этнической принадлежности и проживают в той же семейной среде. Другой часто используемой группой контроля бывают пациенты с другими болезнями соответствующего возраста, рода занятий и этнической принадлежности.
Таким образом, например, при исследовании рассеянного склероза приблизительно 3,5% сибсов пациентов с заболеванием также имели рассеянный склероз, распространенность, значительно превышающую таковую среди родственников соответствующей контрольной группы без склероза (0,2%). Следовательно, можно сделать вывод, что семейную историю рассеянного склероза у сибсов обнаруживают более часто среди пациентов с болезнью, чем в контрольной группе, указывая на некоторое семейное накопление, имеющееся при рассеянном склерозе.
Исследования семейного накопления методом случай-контроль подвержены различным типам ошибок или смещений. Одна из главных проблем — смещение информированности, различие в вероятности того, что информация о больных родственниках больного будут сообщена эпидемиологу по сравнению с больными родственниками здоровых группы контроля.
Родственники пробанда могут быть более осведомлены о других членах семьи с той же или аналогичной болезнью по сравнению с родственниками в контрольной группе или могут быть более мотивированы ответить на вопросы, вследствие лучшей осведомленности о болезни (возвратное смещение). Другой фактор, способный поставить в тупик исследователей, — выбор контрольной группы.
Члены контрольной группы должны отличаться от больных только по болезни, а не по этническому происхождению, роду занятий, полу или социоэкономическому статусу.
Каждый показатель, отличающий контрольную группу от больных, должен иметь минимальное влияние на проявления болезни. Наконец, ассоциация, обнаруживаемая при анализе с контрольной группой, не доказывает причинной связи.
При изучении двух связанных друг с другом факторов, например этнической принадлежности и употребления определенной пищи, при сравнении с группой контроля может обнаружиться значимая ассоциация между болезнью и этнической принадлежностью, тогда как на самом деле причина — диетические привычки, связанные с этнической принадлежностью.
Например, более низкая частота ишемической болезни сердца (ИБС) среди японцев по сравнению с жителями США становится менее выраженной у детей японцев, эмигрировавших в Северную Америку и принявших диетические привычки их нового дома.
