Генетика
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Рекомендуем:
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Семейная гиперхолестеринемия: причины, диагностика, лечение

Этиология и встречаемость семейной гиперхолестеринемии. Семейная гиперхолестеринемия (MIM №143890) — аутосомно-доминантное заболевание метаболизма холестерина и липидов, вызываемое мутациями в гене LDLR. Семейная гиперхолестеринемия встречается во всех расах и имеет распространение 1 на 500 в большинстве европеоидных популяций. Это составляет чуть меньше 5% всех пациентов с гиперхолестеринемией.

Патогенез семейной гиперхолестеринемии

Рецептор ЛПНП, трансмембранный гликопротеид, преимущественно экспрессирующийся в печени и коре надпочечников, играет ключевую роль в гомеостазе холестерина. Он связывает аполипопротеин В-100, единственный белок ЛПНП, и АроЕ, белок ЛПОНП, липопротеинов средней плотности, остатков хиломикронов и некоторых ЛПВП. Рецепторы ЛПНП печени захватывают из кровотока приблизительно 50% липопротеинов промежуточной плотности и 66-80% низкой плотности за счет эндоцитоза; остаток захватывается недостаточно изученным путем, не зависящим от рецептора ЛПНП.

Мутации, связываемые с семейной гиперхолестеринемией, наблюдают в гене LDLR; от 2 до 10% таких мутаций — большие инсерции, делеции или перестройки, вызванные рекомбинацией между повторами Alu в пределах гена LDLR. Некоторые мутации — доминантные. Большинство мутаций достаточно редкие, хотя некоторые популяции — например, ливанцы, французские канадцы, южноафриканские индийцы, южноафриканские евреи ашкенази и африканеры (жители ЮАР голландского происхождения) имеют общие мутации и высокое распространение болезни из-за эффекта родоначальника.

Гомозиготные или гетерозиготные мутации в гене LDLR уменьшают эффективность эндоцитоза ЛПНП и липопротеинов средней плотности и вызывают накопление ЛПНП плазмы за счет увеличения их синтеза из липопротеинов средней плотности и уменьшения печеночного захвата. Высокий уровень ЛПНП в плазме вызывает атеросклероз, увеличивая захват ЛПНП через рецептор-независимые пути, например эндоцитоз окисленных ЛПНП макрофагами и гистиоцитами.

Моноциты, проникающие через интиму артерий и захватывающие ЛПНП, образуют пенистые клетки и выбрасывают цитокины, вызывающие пролиферацию гладкомышечных клеток артериальной стенки. Первоначально гладкомышечные клетки производят достаточно коллагена и матричного белка, чтобы сформировать над пенистыми клетками волокнистый колпачок; но, поскольку пенистые клетки продолжают эндоцитоз окисленных ЛПНП, в конечном счете, они прорываются через колпачок в просвет артерии и инициируют образование тромба. Такое образование тромба — основная причина инсультов и инфарктов миокарда.

Окружающая среда, пол и генетический фон модифицируют эффект мутаций рецептора ЛПНП на их уровень в плазме, и тем самым частоту возникновения атеросклероза. Основной средовой модификатор уровня ЛПНП в плазме — диета; в Тунисе большинство гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии имеют уровень ЛПНП в диапазоне «нормы» для жителей США и редко страдают сердечно-сосудистыми болезнями и ксантомами.

Аналогично китайские гетерозиготы по семейной гиперхолестеринемии, проживая в Китае, редко имеют ксантомы и сердечно-сосудистую патологию, тогда как китайцы, гетерозиготы по семейной гиперхолестеринемии, проживающие в западных странах, имеют клинические проявления, сходные с гетерозиготами по семейной гиперхолестеринемии европейского происхождения. Пищевой холестерин подавляет синтез рецепторов ЛПНП и тем самым поднимает уровень ЛПНП в плазме; этот эффект усиливается насыщенными жирными кислотами, например пальмитиновой (из молочных продуктов), и ослабляется ненасыщенными жирными кислотой, например олеиновой и линолевой.

Поскольку аналогичная диета неодинаково поднимает уровень ЛПНП среди разных пациентов, на метаболизм ЛПНП также должны влиять и другие средовые и генетические факторы. Некоторые семьи с семейной гиперхолестеринемией передают другой доминантный локус, уменьшающий уровень ЛПНП в плазме, что подтверждает наличие генетического модификатора.

семейная гиперхолестеринемия

Фенотип и развитие семейной гиперхолестеринемии

Гиперхолестеринемия, самый ранний симптом при семейной гиперхолестеринемии, обычно появляется уже при рождении и остается единственным клиническим симптомом в первом десятилетии жизни у гетерозиготных пациентов; во всех возрастных периодах концентрация холестерина в плазме выше 95-го процентиля у более чем 95% пациентов. «Старческая» дуга роговицы и ксантомы сухожилий начинают появляться к концу второго десятилетия жизни, к моменту смерти уже 80% гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии имеют ксантомы. Почти 40% взрослых пациентов имеют рецидивирующие непрогрессирующие полиартриты и тендосиновиты.

Подсчитано, что развитие ИБС среди гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии зависит от возраста и пола. Чаще всего при отсутствии лечения концентрация холестерина превышает 300 мг/дл.

Гомозиготная форма семейной гиперхолестеринемии проявляется ксантомами сухожилий и дугой роговицы уже на первом десятилетии жизни. Без энергичного лечения гомозиготная семейная гиперхолестеринемия обычно летальна к возрасту 30 лет. Концентрация холестерина без лечения колеблется между 600 и 1000 мг/дл.

Особенности проявлений семейной гиперхолестеринемии:
• Возраст начала: для гетерозигот — молодость или средний возраст; для гомозигот — детство
• Гиперхолестеринемия
• Атеросклероз
• Ксантомы
• Старческая дуга

Лечение семейной гиперхолестеринемии

Повышение холестерина ЛПНП плазмы крови и наличие в семейном анамнезе гиперхолестеринемии, ксантом или ранней ИБС заставляет предположить диагноз семейной гиперхолестеринемии. Тем не менее подтвердить диагноз трудно, поскольку для этого нужно определить функции рецептора ЛПНП в фибробластах кожи или мутации в гене LDLR. В большинстве популяций большое количество мутаций в гене LDLR затрудняет прямой анализ ДНК, если не подозревается конкретная мутация.

Тем не менее отсутствие ДНК-подтверждения не создает помех для оказания помощи пациентам с семейной гиперхолестеринемией, поскольку окончательный молекулярный диагноз не дает прогностической или терапевтической информации, в основном зависящей от семейного анамнеза и уровня холестерина в плазме.

Независимо от того, семейная это гиперхолестеринемия или нет, все пациенты с повышенным уровнем холестерина ЛПНП требуют энергичных мер по нормализации концентрации для уменьшения риска ИБС. Тщательная нормализация уровня холестерина может предохранить и обратить развитие атеросклероза. Гетерозиготам по семейной гиперхолестеринемии необходимо строжайшее соблюдение высокоуглеводной диеты с резким уменьшением потребления жиров, обычно приводящей к 10-20% снижению уровня холестерина ЛПНП.

Поскольку такого уменьшения обычно недостаточно, пациентам также назначают лечение одним из трех классов лекAPCтвенных средств (или их комбинацией): секвестрантами желчных кислот, статинами (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил КоА редуктазы) и никотиновой кислотой. Текущие рекомендации — начало лекарственной терапии в 10-летнем возрасте у пациентов с концентрацией холестерина ЛПНП выше 190 мг/дл и отрицательным семейным анамнезом по ранней ИБС, и для пациентов с уровнем холестерина ЛПНП выше 160 мг/ дл с положительным семейным анамнезом.

У гомозигот по семейной гиперхолестеринемии уровень холестерина плазмы можно уменьшить до 70% с помощью плазмафереза. Терапевтическая эффективность плазмафереза повышается, если его проводить на фоне энергичной терапии статинами и никотиновой кислотой. В редких случаях проводят пересадку печени.

Показатели зависимости ИБС и смерти от возраста и пола (в %) у гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии
семейная гиперхолестеринемия

Риски наследования семейной гиперхолестеринемии

Поскольку семейная гиперхолестеринемия — аутосомно-доминантное заболевание, каждый ребенок больного родителя имеет 50% шанс унаследовать мутантный аллель гена LDLR. Без лечения гетерозиготы по семейной гиперхолестеринемии имеют 100% риск развития ИБС к 70 годам для мужчин и 75% риска для женщин. Постоянное лечение заметно уменьшает этот риск, нормализуя концентрацию холестерина в плазме.

Пример семейной гиперхолестеринемии. У Л.Л., ранее здорового 45-летнего французского канадца, произошел инфаркт миокарда. У него была небольшая ксантома в ахилловом сухожилии справа. У его брата также была ИБС; его мать, бабушка по матери и два дяди по матери умерли от осложнений ИБС. Кроме семейного анамнеза и пола, факторы риска по ИБС и атеросклерозу для Л.Л. включали повышенный уровень ЛПНП, небольшое ожирение, малую физическую активность и курение. На основе семейного анамнеза заподозрена аутосомно-доминантная форма гиперхолестеринемии.

В подтверждение этого подозрения при молекулярном анализе обнаружено, что он гетерозиготен по делеции 5'-конца гена рецептора ЛПНП (LDLR), эту мутацию обнаруживают у 59% французских канадцев с семейной гиперхолестеринемией. Обследование детей Л.Л. показало, что у двоих из трех детей уровень ЛПНП повышен.

Кардиолог сказал Л.Л., что дополнительно к лекарственной терапии эффективное лечение его ИБС требует изменения диеты и образа жизни, т.е. снижения в рационе питания насыщенных жиров и холестерина, повышения физической активности, снижения массы тела и прекращения курения. Больной не последовал этим рекомендациям и умер годом позже от повторного инфаркта.

- Читать далее "Синдром ломкой Х-хромосомы: причины, диагностика, лечение"


Оглавление темы "Генетические болезни":
  1. Мышечная дистрофия Дюшенна: причины, диагностика, лечение
  2. Семейный полипоз кишечника: причины, диагностика, лечение
  3. Семейная гиперхолестеринемия: причины, диагностика, лечение
  4. Синдром ломкой Х-хромосомы: причины, диагностика, лечение
  5. Недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД): причины, диагностика, лечение
  6. Наследственный гемохроматоз: причины, диагностика, лечение
  7. Гемофилия: причины, диагностика, лечение
  8. Наследственный неполипозный рак кишечника (ННРК): причины, диагностика, лечение
  9. Болезнь Гиршспрунга: причины, диагностика, лечение
  10. Голопрозэнцефалия: причины, диагностика, лечение
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта