Полигенные болезни. Многофакторный тип наследования
Болезни типа врожденных пороков, инфаркта миокарда, опухолей, умственной отсталости, сахарного диабета, болезни Альцгеймера — причины преждевременной смертности, болезненности и инвалидизации практически у двух третей населения. Многие эти заболевания «накапливаются» в семьях, т.е. встречаются у родственников больных чаще, чем в общей популяции. В то же время их наследование обычно не соответствует ни одному из менделирующих типов, характерных для моногенных заболеваний.
Считают, что они вызваны сложным взаимодействием множества генетических и средовых факторов, поэтому их относят к многофакторному (или сложному) типу наследования. Семейное накопление может объясняться тем, что у членов семьи совпадает больше генетической информации и факторов окружающей среды, чем у лиц, случайно отобранных в популяции.
Таким образом, те же «ген-ген» и «ген-среда» взаимодействия, которые привели к болезни у пробанда, более вероятно действуют на родственников больного, чем на людей, не имеющих с ним родственных отношений. Многофакторный тип наследования отражает взаимодействие между суммарным эффектом генотипа в одном или, чаще, многочисленных локусах (полигенные или мультигенные эффекты), изменяющим восприимчивость к болезни, с рядом влияний окружающей среды, которые могут инициировать, ускорять, усиливать или защищать от болезни.
Межгенные взаимодействия при полигенном наследовании могут быть простой суммацией или более сложными. Например, описано синерги-ческое усиление восприимчивости при сочетании генотипов в многочисленных локусах или размывание эффекта генотипа в одном локусе генотипами в других локусах. Взаимодействия между генами и средой, включая систематически воздействующие или случайно встреченные вредные факторы окружающей среды, создают дополнительные сложности в оценке индивидуального риска болезни и типа наследования болезни.
Далее в статьях на сайте, во-первых, ответим на вопрос, как определить, что гены предрасполагают к некоторым распространенным болезням, и, следовательно, что эти болезни, по крайней мере частично, «генетические». Мы рассмотрим, как генетики применяют исследования семейного накопления, близнецовые исследования и оценку наследуемости для количественного определения относительного вклада генов и среды в болезни и клинически важные физиологические показатели со сложным наследованием.
Во-вторых, мы проиллюстрируем общее понятие межгенного взаимодействия, начиная с одного из самых простых примеров, когда гены-модификаторы влияют на появление или тяжесть менделирующего заболевания. Затем дадим несколько примеров более сложных многофакторных болезней, когда знание аллелей и локусов, определяющих восприимчивость к болезни, позволяет лучше понять механизмы, по которым аллели взаимодействуют друг с другом или средой, вызывая болезнь. К сожалению, мы не понимаем основных механизмов межгенных и гено-средовых взаимодействий для большинства комплексных болезней.
Именно поэтому генетики, давая своим пациентам и их родственникам ответы на основные вопросы о риске болезни и методах его снижения, вынуждены продолжать доверять эмпирически выведенным формулам оценки риска. Мы приводим здесь подобные оценки риска, но надеемся, что дальнейшие исследования сделают их устаревшими, заменив более точными цифрами индивидуального риска. Поскольку результаты проекта «Геном человека» применимы и к проблеме болезней с комплексным наследованием, врачи и генетические консультанты в ближайшие годы получат информацию, необходимую для обеспечения точного молекулярного диагноза и оценки риска, и разработают рациональные профилактические и терапевтические меры.
