МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум консультаций врачей  
Рекомендуем:
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Наследственные синдромы
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Форум
 

Механизм инактивации гена-супрессора опухоли

• Обычно для проявления фенотипа должны быть инактивированы обе копии гена-супрессора опухоли

• Механизмы, приводящие к потере гетерозиготности, часто участвуют в потере оставшейся нормальной копии гена-супрессора опухоли

• Предрасположенность к раку может быть вызвана передачей по наследству мутантной копии гена-супрессора опухоли

В то время как активирующие мутации необходимы для превращения протоонкогенов в онкогены, очевидно, что другие типы мутаций должны приводить к инактивации генов-супрессоров опухоли (TSGs). Однако оба процесса не являются симметричными, поскольку для активации онкогена обычно требуется единственное генетическое изменение, в то время как для потери супрессорной активности необходимы два таких изменения.

Это объясняется на основании генетических законов Менделя. Активирующая мутация, превращающая протоонкоген в онкоген, неизбежно создает доминантный аллель, который может влиять на фенотип, даже несмотря на постоянное присутствие аллеля дикого типа, расположенного на гомологичной хромосоме. Напротив, в результате инактивирующей мутации, при которой инактивируется одна копия TSG, обычно возникает рецессивный нулевой аллель, присутствие которого клеткой не ощущается, из-за постоянного функционирования оставшегося аллеля дикого типа.

Только когда вторая копия гена инактивируется или утрачивается, клетка лишается обеих избыточных копий TSG, и его ингибирующий эффект не проявляется.

Все типы мутаций, включая вызывающие инактивацию TSG, происходят с относительно низкой степенью вероятности (обычно 10-6 на поколение клеток). Это делает утрату обеих копий TSG весьма редким событием. Простой математический расчет показывает, что вероятность двух мутационных событий равна квадрату вероятности каждого из них, т. е. 10-6 х 10-6. Это произведение представляет столь малую величину вероятности (событие возможно в одной из 1012 клеток), что вряд ли оно может произойти на протяжении жизни любой популяции клеток.

Тем не менее популяции предраковых клеток удается утратить обе копии критических TSG, которые в противном случае препятствовали бы пролиферации. Чаще клетки достигают этого с помощью механизма, который не связан с маловероятной (10-6) утратой второй копии гена TSG. Вместо этого утрата второй копии гена дикого типа происходит в ходе процесса, называемого потеря гетерозиготности (LOH).

Потеря гетерозиготности при митотической рекомбинации
При делении соматической клетки гетерозиготная мутация может перейти в гомозиготную,
если между гомологами происходит рекомбинация, и две мутантные хромосомы сегрегируют вместе.

С участием механизма, который включает рекомбинацию в соматических клетках, плечо хромосомы может утрачиваться и замещаться дуплицированной копией от гомологичной хромосомы. Этот процесс, который происходит с частотой, по меньшей мере 10-3 на поколение клеток, приводит к переходу генов от гетерозиготного в гомозиготное состояние. Если в плече хромосомы расположен TSG, то LOH может привести к потере копии гена дикого типа и ее замещению дуплицированной копией уже мутантного гена. В результате клетка лишается функционирующих копий TSG дикого типа.

Во многих опухолях потеря важных TSG может происходить при выключении их экспрессии. Это обеспечивается метилированием цитозиновых остатков, расположенных в последовательностях CpG, находящихся поблизости от промотора TSG. Такое метилирование промотора часто связано со многими хорошо изученными TSG и настолько же эффективно в инактивации TSG, как мутации в основных последовательностях, входящих в состав самих генов. Например, в клетках многих опухолей область промотора гена ретинобластомы (Rb) метилирована, однако последовательность ДНК не изменена.

Метилирование промотора гена Rb приводит к выключению его транскрипции. В случае необходимости одна копия гена репрессируется при метилировании промотора, и копия дикого типа затем утрачивается с дупликацией копии уже метилированного гена.

Соматическая клетка может терять обе функциональных копии критических TSG также и по другим механизмам. Эти механизмы обусловливают проявление синдрома наследственного рака, при котором предрасположенность к онкологическим заболеваниям передается по наследству от родителей к потомству. Многие типы этого синдрома связаны с передачей дефектной копии TSG через половые клетки.

Например, в случае семейной ретинобластомы дефектный аллель гена Rb наследуется от родителя или образуется в процессе формирования яйцеклетки или сперматозоида. В любом случае образующееся оплодотворенное яйцо (зигота) содержит одну мутантную копию RbTSG и одну копию дикого типа. Это состояние гетерозиготности переносится во все клетки организма.

По неизвестным причинам такая гетерозиготность по локусу гена Rb вызывает предрасположенность к развитию специфической глазной опухоли в раннем периоде жизни и остеосарком (опухолей костей) в юношеском возрасте. В любом случае известно, что клетка ткани мишени теряет уцелевший аллель гена Rb дикого типа, и полностью лишается активности этого гена; такая потеря часто происходит по механизму LOH. Такая клетка, представляющая собой двойной мутант, удовлетворяет первому требованию, необходимому для образования опухоли.

Вероятность образования опухоли в органе-мишени сильно возрастает, поскольку во всех его клетках уже присутствует одна из двух необходимых мутаций. Это произошло, поскольку ткань сформировалась при эмбриональном развитии.

Наследование других дефектных генов-супрессоров опухоли приводит к развитию прочих семейных раков. Многие случаи синдрома Ли-Фраумени, для которого характерна повышенная частота развития опухолей эпителиального и мезенхимального происхождения, обусловлены наследованием мутантного аллеля одного из генов-супрессоров опухоли, р53. Два типа нейрофиброматоза связаны с передачей мутантных аллелей генов NF-1 или NF-2 от родителей к потомству.

Семейный аденоматозный полипоз, проявляющийся в развитии в ободочной кишке множества полипов, некоторые из которых могут перейти в карциному, обусловлен наследованием дефектного АРС гена. Если из клетки кишечного эпителия удалить копию гена АРС, то потомки образующихся при этом клеток АРС-/- претерпевают те же генетические изменения, которые характерны для развития спонтанной карциномы ободочной кишки (несемейного типа).

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

- Также рекомендуем "Рак как многоступенчатое заболевание"

Оглавление темы "Канцерогенез - развитие рака":
  1. Значение апоптоза в развитии вирусных инфекций и рака
  2. Влияние погибающих (апоптических) клеток на иммунитет
  3. Перспективы изучения апоптоза
  4. Опухоль как причина мутации одной клетки
  5. Характеристика свойств раковых клеток
  6. Канцерогены, мутагены и проба Эймса на мутагенность
  7. Онкогены и протоонкогены как причины рака
  8. Механизм активации онкогенов и протоонкогенов клетки
  9. Механизм инактивации гена-супрессора опухоли
  10. Рак как многоступенчатое заболевание
Медунивер Мы в Telegram Мы в YouTube Мы в VK Форум консультаций врачей Контакты, реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.