Отбор в популяции при доминантных болезнях. Особенности
Доминантные мутантные аллели, в отличие от рецессивных, большинство из которых «скрыты» в гетерозиготах, подвергаются отбору непосредственно. Следовательно, для доминантных признаков эффекты отбора и мутации более очевидны и могут быть легче измерены.
Генетически летальный доминантный аллель при полной пенетрантности у гетерозигот подвергается отбору, удаляющему все ответственные за заболевание аллели в первом же поколении. Несколько болезней у человека считаются аутосомно-доминантными с приспособляемостью, близкой к нулю, и всегда происходящими вследствие новых, а не унаследованных аутосомно-доминантных мутаций.
Для некоторых из них известны гены и конкретные мутантные аллели, а семейные исследования обнаруживают новые, не унаследованные от родителей мутации у таких больных. В других случаях гены неизвестны, но обнаружен эффект отцовского возраста, что позволяет предполагать (хотя и недостоверно) как возможную причину заболевания появление новых мутаций в половых клетках отца.
Для генетического консультирования важно то, что родители ребенка с аутосомно-доминантным генетически летальным заболеванием имеют низкий риск повторения в семье, поскольку для этого обычно необходима вторая независимая мутация (кроме того, необходимо учитывать возможность мозаицизма половых клеток).
Примеры болезней, вызванных спорадическими новыми мутациями с нулевой приспособляемостью:
1) Акродизостоз. Многочисленные врожденные аномалии, в частности короткие руки с периферическим дизостозом, маленький нос и умственная отсталость
2) Синдром Апера. Краниосиностоз, широкие большие пальцы кистей и стоп, мелкие орбиты, гипертелоризм, часто вариабельная умственная отсталость; мутация в гене FGFR2; очень редко больные с этим синдромом имеют потомство; в таких случаях 50% потомства больны
3) Ателоостеогенез. Ранняя летальная форма карликовости с короткими конечностями
4) Синдром Корнелии де Ланге. Умственная отсталость, микромелия, синофрис и другие аномалии; может вызываться мутацией в гене NIPBL
5) Гиперостотический синдром Ленца-Маевски. Плотные толстые кости; срастание фаланг; гиперрастяжимая кожа (cutis laxa)
6) Несовершенный остеогенез, тип II. Перинатальный летальный тип, с дефектом в коллагене I типа
7) Танатофорная дисплазия. Ранняя летальная форма карликовости с короткими конечностями, вызванная мутациями в гене FGFR3
Равновесие мутаций и отбора при доминантных болезнях
Если доминантная болезнь тяжелая, но не летальная, больные могут участвовать в репродукции, но, тем не менее, будут иметь меньше детей, чем в среднем в популяции; т.е. их приспособляемость/ может уменьшаться. Благодаря отбору такая мутация теряется пропорционально уменьшению приспособляемости гетерозигот. Частота патологических мутантных аллелей в популяции представляет баланс между утратой вследствие действия отбора и роста их числа за счет новых мутаций.
Стабильная частота аллелей достигается на каком-то уровне равновесия двух разнонаправленных сил: одной (отбор), удаляющей мутантные аллели из пула генов, и второй (новые мутации), их добавляющей. Показатель числа мутаций в локусе болезни за поколение, u, должен быть достаточным, чтобы привнести ту долю всех мутантных аллелей (частота аллели q), которая теряется при отборе в каждом поколении.
Таким образом, u=sq.
Если генетическое заболевание ограничивает способность к воспроизводству настолько сильно, что приспособляемость равна нулю (s=l), оно называется генетически летальным. Для доминантного генетического летального заболевания каждый аллель в популяции должен быть новой мутацией, поскольку ни один аллель не может быть унаследован (при отсутствии гонадного мозаицизма). При ахондроплазии приспособляемость больных не равна нулю, но они имеют в 5 раз меньше детей, чем люди нормального роста в популяции.
Таким образом, их средняя приспособляемость f=0,20, а коэффициент отбора s=0,80. В следующем поколении только 20% имеющихся аллелей ахондроплазии передаются от текущего поколения. Поскольку частота ахондроплазии не уменьшается, новые мутации должны заменять 80% мутантных генов в популяции, утраченных благодаря отбору.
Если приспособляемость больных вдруг улучшается (из-за прогресса медицины, например), наблюдаемая встречаемость болезни в популяции должна увеличиться и достигается новое равновесие. Ретинобластома и некоторые другие доминантные эмбриональные опухоли с началом в детстве — примеры заболеваний, имеющих теперь существенно лучший прогноз, с ожидаемым последствием повышения частоты болезни в популяции. Частота аллелей, уровень мутаций и приспособляемость тесно связаны друг с другом; таким образом, если любые два из этих трех факторов известны, можно оценить третий.
