Генетика
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Рекомендуем:
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Оценка ассоциации гена с болезнью

Совершенно другой подход к идентификации генетического вклада в комплексные заболевания применяют при обнаружении конкретных аллелей, связанных с болезнью. Присутствие конкретного аллеля в локусе с повышенной или сниженной частотой у больных по сравнению с группой контроля известно как ассоциация с болезнью.

При анализе ассоциации частота конкретного аллеля (например гаплотип HLA или конкретный SNP, или гаплотип SNP), сравнивают среди больных и здоровых в популяции.

Если дизайн исследования — анализ типа случай-контроль, в котором индивидуумов с болезнью, выбранных из популяции, сопоставляют с контрольной группой без болезни, и генотипы индивидуумов в двух группах определены, то ассоциацию между болезнью и генотипом затем вычисляют по отношению шансов. Шансы сами по себе — это отношение.

Согласно приведенной таблице, шансы иметь клиническую картину болезни у носителей аллеля равны числу больных носителей аллеля (а), деленному на число здоровых носителей аллеля (b). Аналогично, шансы быть больным у неносителя аллеля равны количеству больных-неносителей (с), деленному на количество здоровых неносителей (d). Отношение шансов болезни вычисляют как отношение этих отношений: Отношение шансов = a/b/c/d=ad/be.

ассоциация гена с болезнью
Примечание. a — количество больных с аллелем; b — количество здоровых с аллелем; с — количество больных без аллеля; d — количество здоровых без аллеля.

Если исследование спланировано как поперечное или как когортное, при которых берут случайную выборку из всей популяции, анализируемую как на наличие болезни, так и на присутствие генотипа восприимчивости, выраженность ассоциации можно оценивать с помощью относительного риска. Относительный риск сравнивает частоту болезни у всех носителей аллеля восприимчивости [а/(а+b)] с частотой болезни у тех, кто не несет аллеля восприимчивости ([c/(c+d)].
Относительный риск = a/(a+b)/c/(c+d).

Относительный риск приблизительно равен отношению шансов, если болезнь редкая (т.е. а < b и с < d). (He путайте с hr — коэффициентом риска у родственников; hr — распространенность конкретного фенотипа болезни среди родственников конкретного больного по сравнению с общей популяцией).

Значимость любой ассоциации может быть оценена одним из двух способов. Первый — нужно просто оценить, отличаются ли частоты а, b, с и d от ожидаемых, если бы не было никакой ассоциации, методом h2. Второй способ заключается в расчете 95% доверительного интервала для относительного риска. Этот интервал показывает, в каком диапазоне может быть в популяции значение относительного риска в 95% случаев.

Если частота аллеля окажется равной у пациентов и в группе контроля, относительный риск будет равен 1. Следовательно, когда 95% доверительный интервал не включает величину 1, относительный риск отклоняется от ожидаемого при отсутствии ассоциации со значением р < 0,05.

Например, предположим, что в исследовании случай-контроль группа из 120 пациентов с иЦВТ и из 120 соответствующих участников группы контроля генотипированы для поиска аллеля 20210G>A в гене протромбина.

Есть значимое преобладание числа пациентов, несущих аллель 20210G>A по сравнению с группой контроля (h2=15 при числе степеней свободы 1; р<10-10). Поскольку данное исследование типа случай-контроль для оценки силы ассоциации мы рассчитаем отношение шансов.

Отношение шансов = (23/4)/(97/116)=6,9.

ассоциация гена с болезнью

Сила и слабости исследования ассоциации гена с болезнью

Методы определения ассоциации — мощные инструментальные средства для точного определения генов, способствующих развитию генетической болезни, выявляющие не только ген, но и конкретные ответственные аллели. Они также сравнительно легки для выполнения, поскольку нужны образцы только от больных и группы контроля, и нет необходимости в кропотливых семейных исследованиях и сборе образцов от многих членов родословной.

Тем не менее исследования ассоциации следует интерпретировать осторожно, поскольку повышение относительного риска, наблюдаемое при обнаружении аллеля в конкретном локусе, не доказывает, что аллель или даже локус, в котором этот аллель находится, включен в патогенез болезни. Существуют два пути, которыми конкретный аллель может быть связан с болезнью без реального участия в развитии заболевания.

Первый и наиболее серьезный — проблема полностью искусственной ассоциации, вызываемая стратификацией популяции. Если популяция стратифицирована на отдельные субпопуляции (например по этнической принадлежности или религии) и участники одной субпопуляции редко вступают в брак с участниками других субпопуляций, то болезнь, независимо по какой причине более часто встречающаяся в одной субпопуляции, может быть связана (неправильно) с любыми аллелями, которые также окажутся более частыми в этой субпопуляции, чем в популяции в целом.

Ошибка ассоциации из-за стратификации популяции, тем не менее, может быть минимизирована при тщательном подборе группы контроля. Разработаны также методы, не использующие дизайн случай-контроль, но тестирующие ассоциации между болезнью и конкретными аллелями в пределах семей. Для этих методов необходимо не только наличие ассоциации, но и чтобы ассоциированный аллель находился в локусе, связанном с локусом болезни. Такие основанные на исследовании семей ассоциативные методы не подвержены ошибкам, вызываемыми стратификацией.

Во-вторых, ограниченность умозаключения о функциональной значимости ассоциации аллеля с болезнью связана с тем, что множество локусов могут оказаться в неравновесном сцеплении. Предположим, что два тесно сцепленных локуса имеют два аллеля, находящихся в неравновесном сцеплении друг с другом. Это означает, что когда один из аллелей присутствует в гаплотипе, другой также имеет повышенную вероятность присутствия в этом гаплотипе.

Фактически, все аллели с неравновесным сцеплением с аллелем в локусе болезни покажут явную положительную ассоциацию, независимо от того, есть у них какая либо функциональная значимость в развитии болезни или нет. Ассоциации, основанные на неравновесном сцеплении, все же остаются полезными, так как сцепленные аллели, по крайней мере, должны быть в локусах, достаточно близко расположенных к локусу болезни.

- Читать далее "Геномные ассоциации и карта гаплотипов. Tag SNP"


Оглавление темы "Выявление генов болезни":
  1. Непараметрический анализ связи признаков (болезней) в генетике
  2. Оценка ассоциации гена с болезнью
  3. Геномные ассоциации и карта гаплотипов. Tag SNP
  4. Позиционное клонирование аутосомно-рецессивного заболевания. Гены муковисцидоза
  5. Позиционное клонирование многофакторного заболевания. Гены болезни Крона
  6. Гены возрастной дегенерации макулы. Особенности картирования
  7. Молекулярные болезни (патология). Биохимическая генетика
  8. Влияние мутации на функции белка. Примеры
  9. Структура и функция гемоглобина
  10. Гены гемоглобина человека
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта