Генетика
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Рекомендуем:
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Недостаточность ТРМТ (тиопурин-s-метилтрансферазы): причины, диагностика, лечение

Этиология и встречаемость недостаточности ТРМТ (тиопурин-s-метилтрансферазы). ТРМТ — фермент, ответственный за II фазу метаболизма 6-меркаптопурина и 6-тиогуанина, катализирующий S-метилирование и таким образом инактивируя эти продукты. Часто используемый иммуносупрессор азатиоприн активизируется преобразованием в 6-меркаптопурин, так что его метаболизм также обеспечивается ТРМТ.

Эти вещества используются как иммуносупрессоры для лечения различных системных воспалительных болезней, например, хронического колита и красной волчанки, и для предупреждения отторжения пересаженных тканей; 6-меркаптопурин — компонент стандартного лечения острого лимфобластного лейкоза. Около 10% европеоидов несут, по крайней мере, один вариант замедленного метаболизма, вызывающих накопление высоких уровней токсичных метаболитов, способных вызывать фатальное поражение гемопоэтической системы.

Один из 300 европеоидов гомозиготен по аллелю, вызывающему полную недостаточность активности ТРМТ (тиопурин-s-метилтрансферазы). В других этнических группах недостаточность ТРМТ (тиопурин-s-метилтрансферазы) встречается значительно реже.

Фенотип и развитие недостаточности ТРМТ (тиопурин-s-метилтрансферазы)

Токсичность тиопуринов сначала обнаружили у пациентов, получающих 6-меркаптопурин при остром лимфобластном лейкозе. Хотя пациенты с высокой токсичностью 6-меркаптопурина имели риск угрожающей жизни лейкопении, у выживших отмечены более длительные периоды ремиссий лейкоза. Среди пациентов с недостаточностью ТРМТ (тиопурин-s-метилтрансферазы) и острым лимфобластным лейкозом отмечен повышенный риск опухолей мозга, вызванных лучевой терапией, и острого миелолейкоза, вызванного химиотерапией.

Пятнадцать различных мутаций в гене ТРМТ (тиопурин-s-метилтрансферазы) связаны со сниженной активностью в эритроцитах. Дикий тип аллеля обозначается ТРМТ*1. ТРМТ*2 — миссенс-мутация, приводящая к замене ала-нина пролином в кодоне 80 (Ala80Pro). Этот редкий аллель описан только у европеоидов. Аллель ТРМТ*ЗС — замена тирозина цистеином в кодоне 240, наблюдается у 14,8% уроженцев Ганы, 2% китайцев, корейцев и японцев. Его редко обнаруживают у европеоидов, преобладающий аллель у них — ТРМТ*ЗА, представляющий 75% всех аллелей.

азатиоприн

Аллель ТРМТ*3А имеет две мутации в цис-позиции, мутацию Tyr240Cys и замену аланина на треонин в 154 кодоне (Alal54Thr). Мутация Alal54Thr не встречается самостоятельно, и, возможно, произошла в хромосоме, уже имевшей аллель Tyr240Cys, после миграции европеоидов.

Анализ мутаций ТРМТ методом ПЦР недорог и точен и может предупредить интоксикацию, позволяя выбрать дозу до начала лечения. Тестирование гена ТРМТ — стандарт при лечении острого лимфобластного лейкоза, также оно имеет благоприятное соотношение стоимость/ польза при хроническом колите. Поскольку активность ТРМТ измеряют в эритроцитах, возможны ложноотри-цательные результаты у пациентов в течение 3 мес после переливания крови. Этой проблемы можно избежать прямым генотипированием ДНК.

Особенности фенотипических проявлений недостаточности ТРМТ (тиопурин-s-метилтрансферазы):
• Возраст начала: недостаточность присутствует при рождении, проявление требует влияния лекарств
• Миелосупрессия
• Повышенный риск опухолей мозга у пациентов с дефицитом ТРМТ с острым лимфобластным лейкозом, получающим облучение мозга

Лечение недостаточности ТРМТ (тиопурин-s-метилтрансферазы)

Пациенты с полной недостаточностью ТРМТ должны получать 6-10% стандартной дозы тиопуриновых препаратов. Гетерозиготные пациенты могут получать полную дозу, но доза должна быть снижена в два раза через 6 мес или в случае появления миелосупрессии. Полиморфизм ТРМТ — показательный пример клинического значения фармакогенетики в персонализированной медицине.

Риски наследования недостаточности ТРМТ (тиопурин-s-метилтрансферазы)

Априорный риск для европеодида оказаться носителем аллеля недостаточности ТРМТ (тиопурин-s-метилтрансферазы) составляет почти 10%. В других этнических группах он равен 2-5%. Поскольку это неполнодоминантный признак, сибсы гетерозиготных носителей имеет 50% шансов оказаться гетерозиготами. Сибсы больного с полной недостаточностью имеют вероятность 25% полной недостаточности и 50% вероятность гетерозиготного носительства.

Пример недостаточности ТРМТ (тиопурин-s-метилтрансферазы). Наблюдается 19-летний мужчина, Ж.В., с длительно текущим язвенным колитом. Поскольку он был устойчив к лечению глюкокортикоидами, врач назначил азатиоприн в стандартной дозе 2,5 мг/кг в сутки. Через несколько недель у Ж.В. развилась выраженная лейкопения. Определение активности ТРМТ в эритроцитах показало, что она в норме. Врач помнил, что больной 3 нед назад получил переливание эритроцитарной массы, и решил определить генотип ТРМТ.

Пациент оказался сложной гетерозиготой по аллелям ТРМТ*2 и *3А. Соответственно начата поддерживающая терапия в размере 6-10% стандартной дозы азатиоприна.

- Читать далее "Тромбофилия (венозный тромбоз): причины, диагностика, лечение"


Оглавление темы "Врожденные болезни":
  1. Поликистоз почек аутосомно-доминантный (АДПКП): причины, диагностика, лечение
  2. Синдром Прадера-Вилли: причины, диагностика, лечение
  3. Ретинобластома: причины, диагностика, лечение
  4. Синдром Ретта: причины, диагностика, лечение
  5. Инверсия пола: причины, диагностика, лечение
  6. Серповидноклеточная анемия: причины, диагностика, лечение
  7. Болезнь Тея-Сакса: причины, диагностика, лечение
  8. Талассемия: причины, диагностика, лечение
  9. Недостаточность ТРМТ (тиопурин-s-метилтрансферазы): причины, диагностика, лечение
  10. Тромбофилия (венозный тромбоз): причины, диагностика, лечение
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта