Генетика
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Рекомендуем:
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Недостаточность орнитинтранскарбамилазы (ОТК): причины, диагностика, лечение

Этиология и встречаемость недостаточности орнитинтранскарбамилазы (ОТК). Недостаточность ОТК (MIM №311250) — панэтническое Х-сцепленное заболевание метаболизма цикла мочевины, вызвано мутациями гена, кодирующего орнитинтранскарбамилазу (ОТК) (OTC, от англ. ornithine transcarbamylase). Встречается с частотой 1 на 30 000 мальчиков. Точная встречаемость клинически манифестных женщин неизвестна.

Патогенез недостаточности орнитинтранскарбамилазы (ОТК)

Орнитинтранскарбамилаза (ОТК) — фермент цикла мочевины. Цикл мочевины — механизм детоксикации и удаления избыточного азота. Полная недостаточность любого фермента цикла (кроме аргиназы) вызывает тяжелую гипераммониемию в периоде новорожденности. Для пациентов с нарушениями цикла мочевины аргинин становится незаменимой аминокислотой.

Внутриутробно избыточный азот метаболизируется матерью. После родов накопление азотных отходов в ходе чрезвычайно катаболического периода сразу после рождения приводит к повышению глутамина и аланина — естественных резервуаров азота в организме и, в конце концов, к повышению уровня ионов аммиака.

Уровень аммиака, превышающий 200 мкмоль/л, может вызывать поражение мозга; глубина поражения обусловливается как степенью повышения концентрации аммония и глутамина в крови, так и длительностью повышения. Таким образом, для исхода крайне важно раннее обнаружение и лечение.

Мужчины гемизиготны по гену OTC и, следовательно, сильнее поражаются мутациями в этом гене. Поскольку ген OTC подвергается случайной инактивации в Х-хромосоме, женщины мозаичны по экспрессии мутации и могут иметь большое разнообразие функции фермента и клинической тяжести болезни.

Гетерозиготы могут быть полностью бессимптомными и получать с пищей столько белка, сколько они хотят. Однако, если потеря активности орнитинтранскарбамилазы (ОТК) более значима, они могут избегать приема пищевого белка вследствие развития повторных эпизодов симптоматической гипераммониемии.

недостаточность орнитинтранскарбамилазы

Фенотип и развитие недостаточности орнитинтранскарбамилазы (ОТК)

Мальчики с полной недостаточностью орнитинтранскарбамилазы (ОТК) рождаются здоровыми, но между 48 и 72 часами жизни у них появляются рвота и сонливость, в конечном счете, переходящая в кому. Вследствие рвоты они обычно также обезвожены. Без лечения мальчики с мутациями, вызывающими отсутствие активности фермента, обычно умирают на первой неделе жизни.

Даже если пациент с недостаточностью орнитинтранскарбамилазы (ОТК) быстро и успешно лечится в периоде новорожденности, остается высокий риск повторных эпизодов гипераммониемии, особенно при интеркуррентных болезнях, поскольку полный контроль при выраженной недостаточности орнитинтранскарбамилазы (ОТК) затруднителен, даже на фоне ограничения пищевого белка и приема медикаментов, переводящих аммиак в нетоксичные продукты.

С каждым эпизодом гипераммониемии у пациента может нарастать поражение мозга или он может умереть в первые часы после начала метаболической декомпенсации.

Девочки (или мальчики с частичной недостаточностью орнитинтранскарбамилазы (ОТК)) в периоде новорожденности обычно бессимптомны, но гипераммониемия развивается при интеркуррентных лихорадочных заболеваниях, например гриппе, или при избыточном поступлении белка с пищей.

Другие катаболические состояния, например хирургические операции или перелом длинных костей, также могут приводить к гипераммониемии. Подобно больным мужчинам, женщины с симптоматикой имеют риск поражения мозга и умственной задержки.

Недостаточность орнитинтранскарбамилазы (ОТК) и карбамоилфосфатсинтетазы не может быть обнаружена при неонатальном скрининге. Тем не менее аномальные метаболиты, появляющиеся при недостаточности других ферментов цикла мочевины, могут обнаруживаться методом ТМС аминокислот сыворотки.

Особенности фенотипических проявлений недостаточности орнитинтранскарбамилазы (ОТК):
• Возраст начала: гемизиготные мальчики с нулевой мутацией — период новорожденности; гетерозиготные девочки — на фоне тяжелого интеркуррентного заболевания, после родов или никогда
• Гипераммониемия
• Кома

недостаточность орнитинтранскарбамилазы

Лечение недостаточности орнитинтранскарбамилазы (ОТК)

Всем больным новорожденным необходимо измерять концентрацию аммиака плазмы. Для большинства нарушений цикла мочевины основное диагностическое значение имеет количественное определение аминокислот. Для проведения дифференциальной диагностики между недостаточностью орнитинтранскарбамилазы (ОТК) и карбамоилфосфатсинтетазы, сопровождающихся очень низким уровнем или отсутствием цитруллина, необходимо измерять экскрецию оротовой кислоты с мочой, увеличенную при недостаточности орнитинтранскарбамилазы (ОТК).

Важно определение органических кислот в моче для исключения органических ацидурий, также проявляющихся гипераммониемией в периоде новорожденности. Для подтверждения диагноза возможно проведение молекулярной диагностики.

Пациентов с острой гипераммониемией следует лечить методом четырех инъекций:
1) 10% декстроза в двойном количестве для обеспечения энергии в виде сахара для глюконеогенеза и уменьшения распада собственных белков, с устранением поступления белка;
2) внутривенное введение раствора бензоата натрия и фенилацетата натрия, обеспечивающего выделение азота независимо от цикла мочевины;
3) внутривенное введение хлористого аргинина, ставшего незаменимой аминокислотой, с целью стимулировать остаточную активность фермента, подавая требуемый субстрат для цикла синтеза мочевины;
4) если пациент не реагирует на эти медикаменты, проведят гемодиализ.

Последующее лечение включает тщательный контроль поступления белка и энергии с диетой, а также прием фенилбутирата. Использование больших количеств углеводов позволяет исключить собственные белки из катаболизма в ходе глюконеогенеза; ограничение поступления белка с пищей снижает количество аммиака, требующего детоксикации в цикле мочевины. Фенилбутират легко преобразуется в фенилацетат, стимулирующий выделение азота независимо от цикла мочевины.

Семья должна быть тщательно проинформирована о необходимости отслеживать ранние признаки гипераммониемии, такие как раздражительность, тошноту, сонливость, чтобы быстро доставить пациента в больницу для внутривенных инфузий.

Из-за больших трудностей в достижении хорошего метаболического контроля и высокого риска поражения мозга или смерти в течение нескольких часов от начала метаболической декомпенсации для обеспечения функционирования цикла мочевины рекомендована пересадка печени, как только пациент достаточно вырастет (>10 кг), чтобы перенести эту операцию.

Риски наследования недостаточности орнитинтранскарбамилазы (ОТК)

Недостаточность орнитинтранскарбамилазы (ОТК) наследуется как Х-сцепленный признак. Поскольку недостаточность орнитинтранскарбамилазы (ОТК) почти всегда генетически детальна, следовало бы ожидать, что носительницами должны быть приблизительно 67% матерей больных мальчиков. Удивительно, но исследования в семьях с недостаточностью орнитинтранскарбамилазы (ОТК) указывают, что фактически 90% матерей — носительницы.

Причина этого несоответствия между теоретической и фактической частотой носительства в том, что основное предположение об одинаковой частоте мутаций у мужчин и женщин, использованное для теоретического вычисления, неправильное.

Фактически мутации в гене OTC гораздо чаще (почти в 50 раз) происходят в мужских половых клетках, чем в женских. Большинство матерей в спорадических случаях рождения мальчика с недостаточностью орнитинтранскарбамилазы (ОТК) — носительницы в результате новой мутации, унаследованной в Х-хромосоме, полученной от отца.

У женщины-носительницы сыновья, унаследовавшие мутантный аллель недостаточности орнитинтранскарбамилазы (ОТК), будут больны, а дочери будут носительницами, с симптоматикой или без нее, в зависимости от случайной инактивации Х-хромосомы в печени. У мужчин с частичной недостаточностью орнитинтранскарбамилазы (ОТК) все дочери будут носительницами, а сыновья здоровы.

Если мутация в семье известна, возможно проведение пренатальной диагностики методом определения мутантного гена. Пренатальный диагноз по уровню активности фермента орнитинтранскарбамилазы (ОТК) неприменим, поскольку фермент не экспрессируется в ворсинах хориона и клетках амниотической жидкости.

Пример недостаточности орнитинтранскарбамилазы (ОТК). Д.С, 4-дневный новорожденный мальчик, доставлен в отделение неотложной помощи, поскольку его не могли разбудить. Родители рассказали, что в течение 24 ч ребенок стал меньше есть, появились рвота и сонливость.

Он родился массой 3 кг от доношенной неосложненной беременности у здоровой 26-летней первородящей женщины. Клинический осмотр выявил кому и гиперпноэ у новорожденного без дисморфических признаков. Начальная лабораторная оценка показала концентрацию аммиака в крови 900 мкмоль/л (норма для новорожденных — менее 75 мкмоль/л) и повышение рН венозной крови до 7,48, на фоне нормальной концентрации бикарбонатов и анионов.

Было заподозрено заболевание цикла мочевины, поэтому срочно определен уровень аминокислот плазмы крови. Глутамин оказался повышен до 1700 мкмоль/л (в норме <700 мкмоль/л), цитруллин не обнаружен (в норме — 7-34 ммоль/л). Анализ мочи на органические кислоты оказался нормальным; оротовая кислота в моче резко повышена. Повышение уровня оротовой кислоты мочи в сочетании с низким цитруллином крови указало на диагноз: недостаточность орнитинтранскарбамилазы (ОТК), подтверждаемый анализом мутации.

При тщательном опросе матери ребенка выяснилось, что у нее всю жизнь было отвращение к белковой пище, а брат умер на первой неделе жизни от неизвестной причины. Ребенку начато внутривенное введение раствора бензоата и фенилацетата натрия и хлорида аргинина. Ребенок доставлен самолетом в центр третьего уровня, оснащенный оборудованием для проведения гемодиализа у новорожденных. По прибытии уровень аммиака плазмы снизился до 700 мкмоль/л.

Родителям сообщено о высоком риске поражения мозга вследствие высокого уровня гипераммониемии. Они решили согласиться с проведением гемодиализа, приведшего к снижению аммиака крови ниже 200 мкмоль/л через 4 ч. Ребенок продолжал получать инфузионную терапию и калории за счет внутривенного введения декстрозы и интралипида до нормализации уровня аммиака, после чего постепенно начато низкобелковое питание под контролем гипераммониемии, особенно во время интеркуррентных заболеваний.

- Вернуться в содержание раздела "генетика" на нашем сайте


Оглавление темы "Наследственные болезни":
  1. Мышечная дистрофия Дюшенна: причины, диагностика, лечение
  2. Инсулинзависимый сахарный диабет (СД I типа): причины, диагностика, лечение
  3. Задержка внутриутробного развития (ЗВУР): причины, диагностика, лечение
  4. Синдром удлиненного QT (LQT): причины, диагностика, лечение
  5. Синдром Марфана: причины, диагностика, лечение
  6. Синдром Миллера-Дикера: причины, диагностика, лечение
  7. Миоклонус-эпилепсия MERRF: причины, диагностика, лечение
  8. Нейрофиброматоз I типа: причины, диагностика, лечение
  9. Инсулиннезависимый сахарный диабет (СД 2 типа): причины, диагностика, лечение
  10. Недостаточность орнитинтранскарбамилазы (ОТК): причины, диагностика, лечение
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта