Генетика
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Рекомендуем:
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Наследственный неполипозный рак кишечника (ННРК): причины, диагностика, лечение

Этиология и встречаемость наследственного неполипозного рака кишечника. По крайней мере, у 50% индивидуумов в западных популяциях к 70 годам развиваются колоректальные опухоли, и приблизительно у 10% из них, в конечном счете, развивается колоректальный рак.

Наследственный неполипозный рак кишечника (ННРК) (MIM №120435) — генетически разнородный аутосомно-доминантный синдром предрасположенности к раку, часто вызывается мутациями в генах репарации неспаренных оснований ДНК. Наследственный неполипозный рак кишечника (ННРК) встречается с частотой 2-5 на 1000, что составляет приблизительно 3-8% колоректального рака.

Патогенез наследственного неполипозного рака кишечника

При большинстве колоректальных опухолей, включая САП, кариотип опухоли прогрессивно становится все более анеуплоидным. Приблизительно 13-15% колоректальных опухолей не имеет такой хромосомной нестабильности, но имеет инсерцию или делецию в повторяющихся последовательностях (микросателлитная нестабильность). Микросателлитную нестабильность обнаруживают в 85-90% опухолей при наследственном неполипозном раке кишечника.

В соответствии с этим наблюдением, приблизительно 70% семей наследственным неполипозным раком кишечника с карциномами, имеющими микросателлитную нестабильность, наследуют мутации в одном из шести генов репарации неспаренных оснований ДНК: MSH2, MSH6, MLH1, MLH3, PMS1 или PMS2.

Репарация ДНК в неспаренных основаниях уменьшает ошибки репликации в 1000 раз. Ошибки синтеза ДНК вызывают неправильное спаривание нитей и деформируют двойную спираль ДНК. Комплекс белков репарации организует разные ферменты для восстановления повреждений. Используя вырезание длинных участков, этот комплекс удаляет ошибочный фрагмент вновь синтезированной нити ДНК и затем вновь синтезирует его.

Чтобы вызывать микросателлитную нестабильность, должны потерять свою функцию оба аллеля гена репарации ДНК. Высокая частота соматической утраты функции второго аллеля приводит к тому, что наследственный неполипозный рак кишечника наследуется как аутосомно-доминантная болезнь приблизительно с 80% пенетрантностью. Соматическая утрата функции может происходить за счет потери гетерозиготности, внутригенных мутаций или гиперметилирования.

При наследственном неполипозном раке кишечника количество мутантных микросателлитных локусов нарастает по мере перехода из аденомы в карциному. Инактивация генов, содержащих микросателлитные последовательности, может играть ключевую роль в развитии рака. Например, микросателлитная нестабильность порождает мутации типа сдвига рамки в гене рецептора фактора роста II (TGFBR2).

Мутации в гене TGFBR2 приводят к утрате экспрессии белка TGF(3RII, и, поскольку система TGFP тормозит рост эпителиальных клеток толстого кишечника, переходу к неуправляемому росту. В поддержание концепции о роли гена TGFBR2 при наследственном неполипозном раке кишечника описана одна семья без мутаций в генах репарации ДНК, но с наследуемой мутацией в гене TGFBR2. Мутации гена TGFBR2 встречаются на ранних этапах наследственного неполипозного рака кишечника и могут содействовать росту аденом.

наследственный неполипозный рак кишечника

Фенотип и развитие наследственного неполипозного рака кишечника

Хотя у больных ННРК число полипов аналогично общей популяции, они развиваются в более молодом возрасте. Средний возраст установки диагноза колоректальной аденокарциномы меньше 50 лет, т.е. на 10-15 лет раньше, чем в общей популяции. Больные наследственным неполипозным раком кишечника (ННРК) и известной унаследованной мутацией имеют 80% риск развития колоректальной опухоли в течение всей жизни.

От 60 до 70% аденом и карцином при наследственном неполипозном раке кишечника (ННРК) развивается между селезеночным углом и илеоцекальным соединением, в то время как большинство спорадических колоректальных опухолей (а также опухоли при САП) развиваются в нисходящем отделе толстой кишки и сигмовидной кишке. Карциномы при ННРК реже имеют хромосомную нестабильность и ведут себя менее активно, чем спорадический рак кишечника; спорадические опухоли и карциномы при САП часто могут быть анеуплоидными и более энергичными.

По этой причине больные наследственным неполипозным раком кишечника (ННРК) имеют лучший прогноз (с учетом стадии и возраста), чем больные с САП или колоректальными опухолями с хромосомной нестабильностью.

Помимо колоректального рака, при наследственном неполипозном раке кишечника (ННРК) возможны и другие опухоли, включая рак желудка, тонкого кишечника, поджелудочной железы, почек, эндометрия и яичников; опухоли легкого и молочной железы с наследственным неполипозным раком кишечника (ННРК) не связаны. Пациенты с наследственным неполипозным раком кишечника (ННРК) и известной унаследованной мутацией в течение жизни имеют более 90% риска развития колоректального рака или одной из таких опухолей.

Особенности фенотипических проявлений наследственного неполипозного рака кишечника:
• Возраст начала: средний
• Колоректальный рак
• Многочисленные первичные опухоли

Лечение наследственного неполипозного рака кишечника

Диагноз наследственного неполипозного рака кишечника (ННРК) устанавливают на основе семейного анамнеза; пациенты не имеют различий в симптоматике. Минимальные критерии, позволяющие предположить наследственный неполипозный рак кишечника (ННРК) как причину случая колоректального рака или другой опухоли, — наличие наследственного неполипозного рака кишечника (ННРК) у трех членов семьи, по крайней мере, два из которых — первой степени родства, не менее чем в двух поколениях, причем развитие колоректальной опухоли, по крайней мере, у одного из больных должно произойти до 50 лет.

У пациентов без семейного анамнеза, но с рано появившимся колорек-тальным раком показан ДНК-анализ клеток опухоли, позволяющий обнаружить микросателлитную нестабильность. Для диагностики применяют также иммуно-гистохимическое выявление белков MLH1 и MSH2. Раннее распознавание наследственного неполипозного рака кишечника (ННРК) необходимо для эффективного вмешательства; колоноскопический контроль проксимальных отделов толстой кишки, начатый в возрасте 25 лет, увеличивает ожидаемый срок жизни на 13,5 года, а профилактическое хирургическое удаление кишечника в возрасте 25 лет увеличивает ожидаемый срок жизни на 15,6 года.

Биопсия эндометрия и абдоминальное УЗИ у женщин группы риска не показали эффективности в предупреждении рака матки, встречающегося при этом заболевании. В семьях с известными унаследованными мутациями идентификация мутаций в генах репарации ДНК помогает сфокусировать внимание на конкретных членах семьи, но если мутация неизвестна, это не отрицает потребности в частых осмотрах.

Риски наследования наследственного неполипозного рака кишечника

Эмпирический общепопуляционный риск развития колоректального рака — 5-6%. Этот риск заметно изменяется в зависимости от семейного анамнеза. Относительный риск для пациентов, имеющих родственников первой степени с колоректальным раком, выше популя-ционного в 1,7 раза; он возрастает в 2,75 раза, если коло-ректальный рак наблюдали у двух и более родственников первой степени родства. Если опухоль у такого родственника развилась до 44 лет, относительный риск возрастает более чем в 5 раз.

Обратите внимание, что пациент с унаследованной мутацией генов репарации неспаренных оснований ДНК имеет 50% риск родить ребенка, несущего ту же мутацию. Все дети, получившие такую мутацию, имеют приблизительно 90% риск развития опухолей в течение жизни, принимая пенетрантность наследственного неполипозного рака кишечника (ННРК) за 80%, плюс фоновый общепопуляционный риск опухолей кишечника и других опухолей, связанных с наследственным неполипозным раком кишечника (ННРК) (желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы, почек, эндометрия, яичников).

Пренатальная диагностика очень спорная и не входит в стандартные рекомендации, но теоретически возможна, если известна наследуемая мутация у родителя. Из-за неполной пенетрантности и варьирующей экспрессивности тяжесть и возраст появления рака кишечника и других опухолей предсказать невозможно.

Пример наследственного неполипозного рака кишечника. П.П., 40-летняя женщина, бухгалтер, мать троих детей, направлена в клинику онкогенетики лечащим врачом для консультации относительно ее семейного анамнеза опухолей. У ее отца, брата, племянника, племянницы, дяди по отцу и бабушки по отцу развился колоректальный рак.

В анамнезе у пациентки не было терапевтических или хирургических проблем. Данные медицинского осмотра оказались нормальными. Генетик объяснил женщине, что ее семейный анамнез напоминает наследственный неполипозный рак кишечника, и наиболее эффективный способ определить генетическую причину рака в ее семье — молекулярный анализ живого больного члена семьи.

После обсуждения с племянницей, единственной выжившей из больных членов семьи, женщина и племянница вернулись в клинику для обследования. Анализ архивного образца ткани опухоли, удаленной из кишечника, выявил микросателлитную нестабильность; последующее секвенирование ДНК из образца крови, полученного от племянницы, обнаружило наследуемую мутацию в гене MLH1. Сама пациентка не имела данной мутации; в связи с этим генетик заключил, что риск для нее самой и ее детей по развитию рака кишечника равен общепопуляционному.

Однако оказалось, что у ее здорового брата мутация есть, и ему рекомендован постоянный ежегодный колоноскопический контроль.

- Читать далее "Болезнь Гиршспрунга: причины, диагностика, лечение"


Оглавление темы "Генетические болезни":
  1. Мышечная дистрофия Дюшенна: причины, диагностика, лечение
  2. Семейный полипоз кишечника: причины, диагностика, лечение
  3. Семейная гиперхолестеринемия: причины, диагностика, лечение
  4. Синдром ломкой Х-хромосомы: причины, диагностика, лечение
  5. Недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД): причины, диагностика, лечение
  6. Наследственный гемохроматоз: причины, диагностика, лечение
  7. Гемофилия: причины, диагностика, лечение
  8. Наследственный неполипозный рак кишечника (ННРК): причины, диагностика, лечение
  9. Болезнь Гиршспрунга: причины, диагностика, лечение
  10. Голопрозэнцефалия: причины, диагностика, лечение
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта