Генетика расщелины губы и неба. Особенности наследования
Расщелина губы с расщелиной или без расщелины нёба — один из наиболее частых врожденных пороков развития, поражающий 1,4 на тысячу новорожденных в мире. Показаны значительные колебания в частоте в разных этнических группах: около 1,7 на 1000 у японцев, 1,0 на 1000 у белых и 0,4 на 1000 у афроамериканцев. Сравнительно высокие показатели также наблюдают среди некоторых североамериканских популяций азиатского происхождения, например среди индейцев юго-запада Соединенных Штатов и западного побережья Канады.
Показатель конкордантности составляет приблизительно 30% у однояйцовых и приблизительно 2% (такой же, как и риск для сибсов) у разнояйцовых близнецов. Расщелина губы/нёба обычно этиологически отличается от изолированной расщелины нёба без расщелины губы, появляющейся вследствие неправильного слияния фронтального и максиллярного отростков приблизительно на 35-е сут гестации. Около 60-80% больных с расщелиной губы и нёба — мужчины.
Расщелина губы с расщелиной или без расщелины нёба гетерогенна и включает формы, в которых расщелина представляет только один из признаков синдрома и сочетается с другими аномалиями — синдромальные расщелины губы, а также формы, не связанные с другими врожденными дефектам — несиндромальные расщелины. Синдромальные расщелины могут наследоваться как менделирующее моногенное заболевание или вызываться хромосомным заболеванием (особенно трисомия 13 и 4р-) или тератогенным воздействием (краснушная, талидомидная или противосудорожная эмбриопатии).
Несиндромальные расщелины губы с расщелиной или без расщелины нёба также могут наследоваться как моногенное заболевание, но чаще встречаются как спорадические случаи в некоторых семьях или проявляя определенную степень семейного накопления без очевидного менделирующего типа наследования в других. Один из признаков при многофакторном наследовании — то, что риск повторения тем выше, чем больше больных родственников в семье. Другой признак многофакторного наследования — риск заболевания у родственников более пораженного пробанда выше, чем риск для родственников слабопораженного.
На самом деле, в семьях с изолированным случаем расщелины губы с расщелиной или без расщелины нёба отмечено увеличение риска повторения с возрастанием тяжести проявлений у пробанда, от одностороннего до двустороннего, и от изолированной расщелины губы до расщелины губы с расщелиной нёба. Объяснение для всех этих наблюдений — большая тяжесть болезни и большее число больных родственников у пробанда — указывают на наличие большего числа аллелей, предрасполагающих к болезни в семье.
Прогресс в определении генов, ответственных за многофакторную несиндромальную расщелину губы с расщелиной или без расщелины нёба, исходит из исследования редких моногенных форм синдромальной расщелины. Это Х-сцепленная расщелина с анкилоглоссией (укороченной уздечкой языка) и две формы аутосомно-доминантной расщелины, связанная с отсутствием зубов и сочетающаяся с бесплодием и аносмией (отсутствием обоняния).
Три менделирующих формы синдромальной расщелины вызваны мутациями в двух генах фактора транскрипции, ТВХ1 и MSX1, и в гене FGFR1, кодирующем сигнальную молекулу клетки. Поразительно то, что ряд редких мутаций обнаружен во всех трех этих генах у пациентов различного этнического происхождения с несиндромальной расщелиной губы с расщелиной или без расщелины нёба. Частота мутаций у пациентов оказалась приблизительно 5% для ТВХ1, приблизительно 2% для MSX1 и 1% для FGFR1. В некоторых случаях при обследовании остальных членов семьи можно обнаружить больных с более типичной симптоматикой синдромов, связанных с мутациями в данных генах.
Другой ген фактора транскрипции, IRF6, мутации в котором вызывают синдромальную форму расщелины губы, известную как синдром Ван дер Вуда, также задействован в развитии несиндромальной расщелины. При синдроме Ван дер Вуда у 85% пациентов имеются ямочки на нижней губе, но у 15% может оказаться только раздвоенная губа или нёбо. Тем не менее весьма вероятно, что перечисленные гены представляют только часть общего генетического вклада в развитие данного врожденного дефекта и что существует выраженная локусная и аллельная гетерогенность. Неизвестно, какая часть больных имеет дефект, вызванный редкими аллелями в дополнительных единственных локусах или многофакторными взаимодействиями более частых аллелей во многих локусах.
Наконец, хорошо доказанный фактор риска для расщелины губы с расщелиной или без расщелины нёба — курение матери. Риск, связанный с этим фактором окружающей среды, сам может иметь генетическую основу из-за генетических изменений у матери или плода, изменяющих метаболизм загрязняющих веществ, производимых табачным дымом.
Секвенирование генов, вовлеченных в формирование расщелины губы с расщелиной или без расщелины нёба, может дать полезную информацию семьям, нуждающимся в генетическом консультировании, особенно когда есть семейный анамнез по некоторым аномалиям, включая язык, зубы, обоняние или бесплодие. Тем не менее методы обнаружения мутаций ограничены недостатком знаний пенетрантности всего спектра мутантных аллелей, которые могут присутствовать во всех четырех локусах. При отсутствии любой специфической информации, относящейся к участию конкретного локуса или мутации, единственный способ, доступный для генетического консультирования, — расчет эмпирического риска.
