Генетика ишемической болезни сердца (ИБС). Особенности наследования
Болезнь коронарных артерий (ИБС) ежегодно убивает около 450 000 человек в Соединенных Штатах и выступает главной причиной смертности и инвалидности в развитых странах мира. ИБС вследствие атеросклероза — основная причина почти 1 500 000 случаев инфаркта миокарда и более 200 000 смертей вследствие острого инфаркта миокарда в год.
В совокупности в Соединенных Штатах ИБС обходится более чем в 100 млрд долларов в год в виде затрат здравоохранения и трудовых потерь. По неизвестным причинам, мужчины имеют более высокий риск ИБС как в популяции, так и в пораженных семьях.
Семейные и близнецовые исследования многократно подтверждают роль наследственности при ИБС, особенно у сравнительно молодых больных. Риск повторения у родственников первой степени родства мужского пола возрастает больше, когда пробанд — женщина (в 7 раз по сравнению с популяционным) по сравнению с 2,5-кратным повышением риска у родственников женского пола больного мужчины.
Когда пробанд молод (<55 лет), риск по ИБС превышает популяционный в 11,4 раза. Близнецовые исследования показывают аналогичную тенденцию. Исследование 21 004 близнецов в Швеции показало, что после исключения таких факторов риска, как сахарный диабет, курение и артериальная гипертония, если один близнец имеет инфаркт миокарда в возрасте до 65 лет, риск по инфаркту миокарда для второго повышается в 6-8 раз для однояйцовых и в 3 раза для разнояйцовых близнецов.
Среди близнецов женского пола увеличение риска по инфаркту миокарда у однояйцовых даже больше: 15-кратное у однояйцовых и только 2-6-кратное у разнояйцовых двоен, в случае, когда один из близнецов имеет инфаркт миокарда в возрасте до 65 лет. Чем в более старшем возрасте первый близнец получил инфаркт миокарда, тем меньше повышен риск у другого близнеца. Этот вариант повышения риска предполагает, что когда пробанд — женского пола или молодого возраста, есть вероятность, что существует больший генетический вклад в инфаркт миокарда в семье, тем самым увеличивается риск болезни у родственников.
Развитие артеросклеротических повреждений коронарных артерий имеет множество этапов, генетические различия в которых могут предрасполагать или защищать от ИБС. Начинаясь как полоска отложения липидов в интиме артерии, бляшка развивается в волокнистую пластинку, содержащую гладкие мышцы, жир и фиброзную ткань.
Пластинки васкуляризируются и могут кровоточить, изъязвляться и обызвествляться, вызывая серьезное сужение сосуда, а также обеспечивая почву для тромбоза, приводящего к внезапной полной закупорке артерии и инфаркту миокарда.
Известно несколько менделирующих заболеваний с ИБС. Самое частое из них — семейная гиперхолестеринемия, аутосомно-доминантный дефект рецептора ЛПНП, обсуждаемый в главе 12, но встречается она только у 5% перенесших инфаркт миокарда. Большинство случаев ИБС проявляет многофакторное наследование, как с негенетическими, так и с генетическими предрасполагающими факторами. Факторы риска по ИБС включают несколько различных многофакторных заболеваний с генетическим компонентом: артериальная гипертония, ожирение, сахарный диабет.
В этом контексте метаболические и физиологические расстройства, имеющиеся при перечисленных заболеваниях, также содействуют повышению риска ИБС. Диета, физическая активность и курение — факторы окружающей среды, также играющие большую роль в формировании риска по ИБС. Взяв все разнообразные белки и факторы окружающей среды, которые содействуют развитию ИБС, легко понять, что генетическая восприимчивость к ИБС должна быть сложным многофакторным заболеванием.
Множество генов и их продуктов предположительно, а в некоторых случаях достоверно вовлечены в одну или более стадий развития патологии коронарных артерий. Эти гены, кодирующие белки, включены в следующие процессы.
• Транспорт липидов сыворотки и метаболизм холестерина, АроЕ, С-Ш, рецептора ЛПНП, и липопротеинов, а также общий уровень холестерина. Повышение ЛПНП и снижение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повышающие риск поражения коронарных артерий, —количественные признаки со значимой наследуемостью от 40 до 60% и от 45 до 75% соответственно.
• Вазоактиваторы, например ангиотензинпревращающий фермент.
• Свертывание крови, адгезия тромбоцитов и фибринолиз, например ингибитор активизации плазминогена-1 и поверхностные гликопротеиды тромбоцитов Ib и IIIа.
• Воспалительные и иммунные процессы.
• Компоненты стенок артерий.
ИБС часто случайно обнаруживают в семейном анамнезе пациентов с другими генетическими болезнями. Ввиду высокого возвратного риска врачам и генетическим консультантам необходимо учитывать, что у родственников пациентов с ИБС первой степени родства следует оценить необходимость профилактики и предложить консультирование и лечение, даже когда ИБС не была первичной генетической проблемой, с которой обратился пробанд или его родственники. Это особенно важно, если пробанд молод.
