Генетика болезни Альцгеймера. Особенности наследования
Болезнь Альцгеймера — фатальное нейродегенеративное заболевание, поражающее в Соединенных Штатах 1-2% популяции. Это наиболее частая причина старческой деменции, вызывающая более чем половину всех случаев деменции.
Как и при других деменциях, пациенты испытывают хроническую, прогрессирующую потерю памяти и других интеллектуальных функций, связанную со смертью нейронов коры мозга. Возраст, пол и семейная история — наиболее значимые факторы риска болезни Альцгеймера. Как только человек достигает возраста 65 лет, риск любой деменции и конкретно болезни Альцгеймера, значительно увеличивается, особенно у женщин.
Болезнь Альцгеймера окончательно может быть диагностирована только посмертно, на основе патологоанатомического обнаружения характерных белковых агрегатов (b-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков). Важнейшая составляющая таких бляшек — небольшой пептид (39-42 аминокислоты), АР (р-амилоидный пептид), производное расщепления нормального нейронального белка, предшественника b-амилоидного белка ((ЗАРР).
Вторичная структура Аb придает бляшкам способность окрашиваться, характерную для амилоидных белков.
Кроме трех редких аутосомно-доминантных форм болезни с началом заболевания на третьем-пятом десятилетии жизни, есть частая форма болезни Альцгеймера с началом после 60 лет (с поздним началом). Эта форма не имеет явного менделирующего наследования, но проявляет семейное накопление с повышенным риском для родственников (hs = 4-5), типичное для нарушений с комплексным наследованием.
Родственники первой степени родства больного с болезнью Альцгеймера имеют повышенный примерно в 3-4 раза риск развития болезни. Близнецовые исследования противоречивы, но дают конкордантность около 50% у однояйцовых близнецов и около 18% у разнояйцевых близнецов.
Аллель е4 аполипопротеина Е при болезни Альцгеймера
Первым значимым генетическим фактором, связанным с частой болезнью Альцгеймера с поздним началом, оказался локус АРОЕ аполипопротеина Е (АроЕ). АроЕ — белковый компонент частицы ЛПНП, участвует в удалении ЛПНП, взаимодействуя со специфическими рецепторами в печени. АроЕ также входит в состав амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера, соединяясь с пептидом Аb.
Ген АРОЕ картирован на хромосоме 19 и имеет три аллеля, е2, еЗ и е4, вызванных заменой двух разных остатков цистеина в белке на аргинин.
Анализ генотипов в локусе АРОЕ у пациентов с болезнью Альцгеймера и в группе контроля показал, что, по крайней мере, один е4 аллель обнаруживался среди пациентов в 2-3 раза чаще, чем в контроле в популяциях Соединенных Штатов и Японии, со значительно меньшей ассоциацией в испано- и афроамериканских популяциях.
Более того, риск болезни Альцгеймера возрастает еще больше, влияя на возраст начала болезни, если оба аллеля АРОЕ — е4; так, пациенты с двумя ?4 аллелями имеют более раннее начало болезни, чем пациенты с одним аллелем. При сравнении пациентов с болезнью Альцгеймера со здоровой группой контроля возраст развития болезни Альцгеймера у больных был самым ранним у е4/е4 гомозигот, затем у е4/е3 гетерозигот и значительно более поздним при других генотипах.
В целом в популяции аллель е4 — явно предрасполагающий фактор, увеличивающий риск развития болезни Альцгеймера, сдвигающий начало болезни в более ранний возраст. Болезнь Альцгеймера развивается прежде, чем большинство пациентов умирает от других угрожающих жизни болезней старости.
Несмотря на это повышение риска, должны быть и другие важные генетические и средовые факторы, поскольку множество гомозигот е4/е4 доживают до глубокой старости без признаков болезни Альцгеймера, и от 50 до 75% всех гетерозигот, несущих один е4 аллель, никогда не заболевают болезнью Альцгеймера.
Отмечена также ассоциация между наличием аллеля е4 и нейродегенеративными заболеваниями после черепно-мозговой травмы (отмеченное у профессиональных боксеров), указывая, что по крайней мере один фактор окружающей среды — черепно-мозговая травма, взаимодействует с аллелем е4 в патогенезе болезни Альцгеймера.
Таким образом, е4 вариант АРОЕ представляет яркий пример предрасполагающего аллеля: он сильно предрасполагает к сложному признаку, но не предопределяет обязательное развитие болезни у человека, несущего этот аллель. При этом также явно задействованы дополнительные гены, а также эффекты окружающей среды, остающиеся неясными. Выявление бессимптомных носителей аллеля е4 остается нецелесообразным, поскольку известно, что одного факта гетерозиготного или гомозиготного носительства аллеля e4 недостаточно для развития болезни, кроме того, в настоящее время неизвестны способы предупредить развитие болезни Альцгеймера.
